[發(fā)明專利]N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）在疼痛控制和脫髓鞘損傷逆轉(zhuǎn)中的作用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080052103.2
• 申請日: 2010-09-17
• 公開（公告）號: CN102612366A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設計）人: I·E·丹霍夫
• 申請（專利權(quán)）人: 北德克薩斯醫(yī)學聯(lián)合會
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61K31/496;A61K31/4965;A61P25/24;A61P25/30
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及化療后疼痛控制領(lǐng)域，更具體地，涉及N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）的組合物和HEPES作為疼痛控制劑的用途以及逆轉(zhuǎn)脫髓鞘損傷的用途。

發(fā)明背景

在不限制本發(fā)明范圍的前提下，結(jié)合基于哌嗪的化合物和它們的衍生物的組合物和治療用途來描述本發(fā)明的背景。

授予Bloomfield的第5,248,680號美國專利(1993)描述了兩性離子化合物，該兩性離子化合物選自：牛磺酸（2-氨基乙磺酸）、2(N-嗎啉)乙磺酸（MES）、N-(2-乙酰氨基)亞氨基二乙酸（ADA）、哌嗪-N,N’二(2-乙磺酸)（PIPES）、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸（ACES）、N,N-二(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸（BES）、3-(N-嗎啉)丙磺酸（MOPS）、N-N[三(羥甲基)-甲基]-2-氨基乙磺酸（TES）、N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）、N-2-羥乙基哌嗪-N’3-丙磺酸（H）EPES）、2-(環(huán)己氨基)乙磺酸（CHES）或3-(環(huán)己氨基)丙磺酸（CAPS），以及它們的N-鹵衍生物，所述N-鹵衍生物可以通過刺激髓過氧物酶活性，髓過氧物酶反過來刺激在體內(nèi)生成尤其導致增強的白三烯失活的次氯酸，來單獨或聯(lián)合用于治療相關(guān)的臨床疾病。

授予Theodore和Van?Zandt的第5,716,959號美國專利(1998)公開了取代的哌嗪兩性離子組合物和用于治療癌癥、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎和其他哺乳動物疾病的方法，所述取代的哌嗪兩性離子組合物含有例如，作為活性劑的HEPES（N-2-羥乙基哌嗪-N’-2乙磺酸）。

第20090149464號美國專利申請（Sergeant等人，2009）描述了1,4-二(3-氨烷基)哌嗪衍生物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用來治療神經(jīng)變性疾病、相關(guān)的神經(jīng)變性疾病、發(fā)育性疾病或癌癥。本發(fā)明也涉及一些具體的1,4-二(3-氨烷基)哌嗪衍生物和包含它們的藥物組合物。

發(fā)明概述

本發(fā)明描述了HEPES和其衍生物作為鎮(zhèn)痛劑、抗腫瘤劑，用于穩(wěn)定細胞膜，尤其是神經(jīng)元膜和用于逆轉(zhuǎn)脫髓鞘損傷的用途。本發(fā)明的分別的實施方案詳述了HEPES在治療神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、神經(jīng)疾病中的用途以及還用于治療如妥瑞綜合征（Tourette’s?syndrome）的神經(jīng)精神障礙的用途。如本文所描述的，HEPES的組合物也用于治療采用抗抑郁劑和選擇性血清素抑制劑（SSRI）治療之后的脫癮癥狀（withdrawal?symptoms）、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者。HEPES也用作鎮(zhèn)痛劑去治療與一種或多種癌癥相關(guān)的疼痛和用于治療化療后的副作用，所述化療后的副作用包括化療后認知損害。

在一種實施方案中，本發(fā)明公開了用于治療在受試者中采用抗抑郁劑、選擇性血清素抑制劑（SSRI）或其他神經(jīng)藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的藥物組合物，所述藥物組合物包含N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）和其衍生物，所述N-2-羥基-乙基-哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES）和其衍生物以足以治療采用一種或多種抗抑郁劑、一種或多種選擇性血清素抑制劑（SSRI）或其他神經(jīng)藥劑治療之后的脫癮癥狀、副作用或者脫癮癥狀和副作用兩者的量溶解于無菌水、緩沖液、鹽水或其他藥學上可接受的載體中。本發(fā)明的組合物可以任選地包含一種或多種賦形劑、稀釋劑、緩釋劑或控釋劑、著色劑、防腐劑或它們的任意組合。在一個方面，將HEPES溶解在無菌水中用于口服給藥、皮下給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥，并且基于體重計以10-100mg/kg每日一次給藥所述組合物。在另一個方面，所述抗抑郁劑選自：苯二氮類、SSRIs、血清素-去甲腎上腺素重攝取抑制劑（SNRIs）、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑（NaSSAs）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，noradrenaline）重攝取抑制劑（NRIs）、去甲腎上腺素-多巴胺重攝取抑制劑（NDRIs）、選擇性血清素重攝取增強劑（SSREs）、褪黑素能激動劑、三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）以及單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）并且所述SSRIs包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、齊美利定或它們的任意組合。