[發明專利]用于誘導或加強結締組織修復的組合物和方法

有效

• 申請號: 201080051615.7
• 申請日: 2010-09-21
• 公開（公告）號: CN102665412A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 巴克利·皮特·拜倫;梅斯麥·康瑞德;菲利普·馬克·威廉
• 申請（專利權）人: 克能藥物有限公司
• 主分類號: A01N43/04
• 分類號: A01N43/04;A61K31/715
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊

相關申請的交叉引用

本申請涉及2009年9月23日提交的序列號為61/272,427的美國臨時專利申請并要求其優先權，其公開內容明確地通過引用全文并入本文。

技術領域

本發明一般意義上涉及用于治療和預防溫血對象中的過度血小板活化和因此產生的病理生理后遺癥的組合物和方法，包括但不限于使用這樣的組合物和方法來誘導或加強損傷的結締組織的修復。

背景技術

對于部分破裂、撕裂或切斷的肌腱和韌帶(總稱“筋(cord)”)的修復技術依據損傷的性質和受影響的具體肌腱/韌帶而有很大區別。根據對象的物種(例如，人、哺乳動物、鳥)、以最小的侵襲性方式可獲得的接近程度，目前對損傷筋的治療中主要的差異在于筋移動的量、周圍的環境、不同筋通常所受到的壓力，以及在于不同筋的愈合特征。此外，通常沒有對修復給定筋之整體最好方法的共識。具有不同的可接受的修復技術的經常損傷的筋的實例是人手屈肌肌腱、人膝前十字韌帶(anterior?cruciate?ligament，ACL)和馬趾淺屈肌(superficial?digital?flexor，SDF)肌腱。

例如，已被切斷的長屈肌肌腱的修復典型地通過面對面地縫合被切斷肌腱末端而實現。從歷史上看，將肌腱作用的接合處固定3至8周以在其愈合時保護該肌腱，尤其是新縫合的肌腱僅可承受在正常使用期間健康肌腱所受張力的小部分。然而，固定肌腱可導致沿該肌腱的長度形成瘢痕和黏附，以及可不利地影響該肌腱的運動范圍(尤其是在屈肌肌腱的情況中)。

近來，已發現屈肌肌腱具有內在的愈合能力，并且有限的運動事實上會加快愈合。最經常部分固定受影響的接合處以防止不慎過度用力。

在前十字韌帶(連接股骨底部和脛骨頂部)的情況中，由施加的力引起的應力遠遠更大(尤其是由于與周圍的組織和骨相互作用較少)，筋移動的較小，并且治愈趨勢的大不相同。盡管有大量的研究，仍然沒有普遍可接受的修復方法，并且現行方法是困難且復雜的。目前的“標準護理”仍然是利用骨-肌腱-骨自體移植物(即，從患者中獲得)的ACL重建。然而，骨-肌腱-骨移植有許多問題。完整的ACL擁有重要的機械感受和本體感受能力。移植重建犧牲了這些能力。自體移植與相當大的供體部位的發病率相關。為避免供體部位的發病率，偶爾使用尸體移植物；然而，這帶來了疾病傳播的風險。

在部分破裂肌腱的情況中，或在損傷肌腱的手術操作或重建中，有時使用透明質素(hyaluronan)(亦稱為透明質酸(hyaluronic?acid，HA))的黏性溶液，主要用作腱鞘中的潤滑劑。雖然它在這種情形中充當適當有效的潤滑劑，但在馬中進行的用于證明改善治愈或縮短恢復時間而設計的大量試驗未顯示相對于僅對照操作的任何對病灶內HA(或PSGAG，另一種GAG，或B-氨基丙腈富馬酸鹽(B-aminoproprionitrile?fumarate，BAPN)，這三種都常用于馬跛行的處方)的益處(見Dyson?S，1977?&2004)。

在現有技術中，以及如美國專利NO.5,358,973中所描述的那樣，本發明人已經證明HA與葡聚糖的組合還充當有效的潤滑劑，其預防并列的損傷表面之間形成粘連，在受損的肌腱中，所述粘連形成可經常發生在肌腱與肌腱通常在其中自由滑動的腱鞘之間。

關于損傷的結締組織再生后非彈性瘢痕的出現，眾所周知皮膚和其他結締組織的愈合經常因混亂和難看的瘢痕組織的形成而復雜化，例如涉及但不限于燒傷、切口和潰瘍的傷口中的情況。在大多數形式的侵入性手術以及尤其在整形手術(例如，乳房增大)之后，除了上述肌腱和韌帶中的瘢痕問題以及表面(皮膚)和內部瘢痕形成的明顯的美學和功能性并發癥之外，所公開的組合物還可用于預防其他組織中的瘢痕并發癥，包括但不限于預防由眼損傷引起瘢痕之后的失明，通過清除膠質瘢痕促進在中樞和周圍神經系統中的神經元重新連接，以及復原正常的腸和生殖功能，預防在胃腸和生殖系統中發生損傷后的狹窄和粘連。

在上述的適應癥中以及在一般的結締組織修復中，血小板在調節結締組織修復中發揮普遍關鍵且非常早期的作用。這部分地通過啟動防御級聯反應的一系列細胞信號物質(細胞因子)的早期迅速釋放(脫顆粒)以及部分地通過它們一起牽引(收縮)血液凝固時形成的多數止血栓子的纖維蛋白纖維網而實現。因此血小板調節纖維蛋白凝塊的收縮、密度和孔隙度，這些部分地決定參與傷口愈合過程的干細胞、成纖維細胞以及其他細胞隨后侵入止血凝塊的速率(見S.Neuss，2010)。