[發明專利]用于治療CXCL8介導的肺部炎癥的組合物

無效

• 申請號: 201080050827.3
• 申請日: 2010-09-13
• 公開（公告）號: CN102596227A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: A.孔格爾;J.斯林斯比;T.阿達格;A.雷克
• 申請（專利權）人: 普羅塔芬生物技術股份公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;C12N15/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

本發明涉及與相應的野生型IL-8相比具有升高的GAG結合親和力和進一步抑制或下調的受體結合活性的經修飾的白介素8(IL-8,CXCL8)用于預防或治療伴有嗜中性粒細胞浸潤的肺部炎癥，特別地用于預防或治療CXCL8介導的肺部炎癥的新用途。具體而言，提供了經修飾的IL-8作為吸入劑的用途。

發明背景

肺炎性疾病就其在人群中的優勢及缺乏有效的療法而言具有特別的關聯。具體地，顯示為具有升高的嗜中性粒細胞浸潤的肺疾病是慢性阻塞性肺疾病(chronic?obstructive?pulmonary?disease)、囊性纖維化病(cystic?fibrosis)、慢性重度哮喘(chronic?severe?asthma)和急性肺損傷(acute?lung?injur)及其更嚴重形式，即急性呼吸窘迫綜合征(acute?respiratory?distress?syndrome)。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種進行性的使人衰弱的疾病，預測到2020年它變為全球死亡的第三位原因(Lopez等1998)。已經將香煙煙建立為其形成的最重要的病原學因素，然而，僅15至20%的吸煙者形成COPD，這提示了遺傳組分和其它環境因素在該疾病的發病機制中發揮作用。

COPD患者的肺中觀察到的炎性應答是復雜的，并且牽涉先天性和獲得性免疫應答兩者的激活；然而，清楚的是，疾病進展受白細胞遷移、促炎性細胞因子和趨化因子的生成和潛在地破壞性蛋白酶的釋放支配(Kim等2008)。

特別地，已經在痰和支氣管肺泡灌洗(BAL)樣品兩者中顯示了嗜中性粒細胞是COPD患者的肺中最豐富的炎性細胞(Nocker等1996;Peleman等1999)。CXCL8水平在疾病行進的不同階段的COPD患者的痰和BAL中是顯著升高的(相對于健康人升高10-15倍)，并且與疾病嚴重性和嗜中性粒細胞存在相關聯(Yamamoto等1997;Tanino等2002)，這將CXCL8鑒定為牽涉嗜中性粒細胞活動(mobilization)的關鍵趨化因子(Woolhouse等2002)。此外，升高水平的CXCL8也存在于惡化期間的COPD患者的痰中(Aaron等2001;Spruit等2003)。

然而，目前的療法比具有抗炎活性更像支持性和癥狀性護理那樣起作用。基于世界衛生組織和GOLD的推薦用于管理COPD的藥物包括短效和長效β2激動劑；短效和長效抗膽堿藥；甲基黃嘌呤、吸入或系統性糖皮質類固醇(glucocosteroids)(Pauwels等,2005;Lenfant和Khaltaev?2005)。這些療法對控制急性惡化具有一些效果，但是用傳統的糖皮質類固醇治療的結果很大程度上是低效的，而且不能減弱COPD患者中的炎癥(Culpitt等1999;Fitzgerald等2007)，這突出顯示了需要開發新的抗炎策略(Fabbri等2004)。

以嗜中性粒細胞性浸潤為特征的另一種肺疾病是囊性纖維化病(CF)。幾項研究已經證明了CF患者的BAL和痰中的CXCL-8水平升高和支氣管腺中CXCL8的表達升高(Nakamura等1992;Tabary等1998)。其有力的嗜中性粒細胞化學引誘物特性刺激氣道中大量嗜中性粒細胞的流入(Chmiel等2002)。細菌性感染進一步提高CXCL8水平，驅動更多嗜中性粒細胞浸潤入肺中，并且產生難以中斷的惡性循環，并且導致慢性肺部炎癥。用對CXCL8誘導的炎癥起作用的處理，諸如PA401對此惡性循環起作用可以導致對CF患者(其目前僅依賴于用支氣管擴張藥和粘液溶解藥或抗生素的支持療法)的最有效治療。

約十分之一的哮喘患者呈現重度形式的疾病，其經常逐漸需要更高劑量的類固醇來控制癥狀。與較輕度形式相比，重度哮喘也與疾病和死亡的高得多的風險有關。