[發明專利]用于治療CXCL8介導的肺部炎癥的組合物

無效

• 申請號: 201080050827.3
• 申請日: 2010-09-13
• 公開（公告）號: CN102596227A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: A.孔格爾;J.斯林斯比;T.阿達格;A.雷克
• 申請（專利權）人: 普羅塔芬生物技術股份公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;C12N15/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

1.在預防或治療伴有嗜中性粒細胞性浸潤的肺部炎癥中使用的與相應的野生型IL-8相比具有升高的糖胺聚糖(GAG)結合親和力和進一步抑制或下調的G蛋白偶聯受體(GPCR)活性的經修飾的白介素8(IL-8)。

2.依照權利要求1的經修飾的IL-8，其中所述經修飾的IL-8包含GAG結合區，其通過取代、插入、和/或缺失至少一個氨基酸以提高所述GAG結合區中的堿性氨基酸的相對量，和/或降低所述GAG結合區中，優選地在溶劑暴露位置處的大體積和/或酸性氨基酸的量來修飾。

3.依照權利要求2的經修飾的IL-8，其中將至少一種選自下組的氨基酸插入所述GAG結合區中：Arg、Lys、和His。

4.依照權利要求1至3中任一項的經修飾的IL-8，其中用Arg、Lys、His、Asn和/或Gln取代IL-8的第17位、第21位、第70位、和/或第71位。

5.依照權利要求1至4中任一項的經修飾的IL-8，其中IL-8的所述GPCR結合區通過缺失、插入、和/或取代來修飾，優選地用丙氨酸、空間和/或靜電相似的殘基進行。

6.依照權利要求1至5中任一項的經修飾的IL-8，其中所述經修飾的IL-8分子的氨基酸序列是(X1)_n(X2)_m?KTYSKP(X3)HPK?(X4)IKELRVIES????GPHCANTEII?VKLSDGRELCLDPKENWVQR?VVEKFLKRA(X5)(X6)S(SEQ?ID?No.2)

其中X1是氨基酸序列SAKELR的，

其中X2是氨基酸序列CQCI的，

其中X3選自下組：F、R、K、H、N和/或Q，優選地X3是K，

其中X4選自下組：F、R、K、H、N和/或Q，優選地X4是K，

其中X5選自下組：E、R、K、H、N和/或Q，優選地X5是K，

其中X6選自下組：R、K、H、N和/或Q，優選地X6是K，

且其中n和/或m是0或1。

7.依照權利要求1至6中任一項的經修飾的IL-8，其中所述經修飾的IL-8分子選自下組：del6F17RE70KN71R、del6F17RE70RN71K、del6E70KN71K、和del6F17KF21KE70KN71K。

8.依照權利要求1至7中任一項的經修飾的IL-8，其中所述經修飾的IL-8的氨基酸序列是CQCI?KTY?SKPKHPKKIK?ELRVIESGPH?CANTEIIVKL?SDGRELCLDP?KENWVQRVVE?KFLKRAKKS(SEQ?ID?No.1)。

9.依照權利要求1至8中任一項的經修飾的IL-8，其中所述伴有嗜中性粒細胞性浸潤的肺部炎癥選自：慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化病、重度哮喘、支氣管炎、細支氣管炎、急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征。

10.依照權利要求1至9中任一項的經修飾的IL-8，其配制為吸入劑。

11.用于治療有此需要的受試者中的伴有嗜中性粒細胞性浸潤的肺部炎癥的方法，包括對所述受試者施用治療有效量的經修飾的IL-8。

12.依照權利要求11的方法，其中通過吸入或通過氣管內施用來施用。