[發明專利]VAP-1抑制劑用于治療纖維變性疾病的用途

在審

• 申請號: 201080050348.1
• 申請日: 2010-09-07
• 公開（公告）號: CN102740886A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: C·韋斯頓;L·C·克拉里德格;D·亞當斯;D·史密斯;N·韋斯特倫德;M·皮赫拉維斯托;T·厄斯特曼
• 申請（專利權）人: 生物結治療公司;伯明翰大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/00;A61P17/02;A61P43/00;C07K16/40;G01N33/577
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 柴云峰;黃革生

發明領域

本發明涉及VAP-1的抑制劑及其作為抗纖維變性劑的用途。此外，本發明涉及診斷纖維變性疾病的方法以及用于所述診斷方法的試劑盒。

發明背景

纖維變性疾病通常在創傷或慢性炎癥后作為受干擾的傷口愈合過程的結果存在。纖維變性病理在定期暴露于化學和生物損害的器官，例如肝、肺、皮膚和腎中特別常見。無論病癥是急性的還是慢性的，它們都具有共同的特征，即異常的成纖維細胞活化和胞外基質(ECM)的積累，導致器官功能的喪失，因為瘢痕組織替代了正常組織。該疾病是漸進的，常常是不可逆，具有差的預后和存活率。

不考慮損傷的原因，纖維變性瘢痕的組成與損傷非常類似。纖維變性嚴重程度的診斷和驗證從預后觀點看極其重要。治療的決策過程高度取決于對纖維變性的評估、其進程以及并發癥的發作。在肝纖維變性中，經皮的肝活組織檢查是分級和分期肝病的金標準。然而，這是侵入性操作，通常具有與疼痛和不適相關的某些不可避免的風險和并發癥。死亡率(歸因于該操作的并發癥)為1:1000至1:10000(Crockett等人，2006)。

發現血清單胺氧化酶活性水平在患與纖維變性相關的肝硬化、慢性肝炎和肝癌的患者中升高，但發現在患炎性結締組織疾病例如類風濕性關節炎或系統性紅斑狼瘡的患者中是正常的(McEwen和Castell?1967，J?Lab?Clin?Med.70：36-47；Ito等人1971Digestion.4：49-58；Ma?Lin等人，1976，Proc?Soc?Exp?Biol?Med.151：40-3)。然而，已經考慮將升高的血清單胺氧化酶活性僅作為標志物或者作為對組織損傷的應答，并且其在纖維變性的發病機理中的作用還未知。

常規的治療方法使用皮質類固醇和免疫抑制藥物，主要靶向纖維變性的炎癥過程。然而，不幸的是這些藥劑具有很少的臨床效果或者沒有臨床效果，并且存在治療纖維變性疾病的新藥物的明顯需求。

發明簡述

本發明的一些目的涉及作為抗纖維變性劑的VAP-1抑制劑、VAP-1抑制劑用于生產治療纖維變性疾病的藥物的用途，以及在需要其的人類受試者中預防、治療或者減輕纖維變性疾病的方法，所述方法包括將有效量的VAP-1抑制劑施用給所述患者。

本發明另外的目的是提供在受試者中診斷纖維變性疾病的方法。該方法包括a)提供來自所述受試者的體液樣品，b)在所述樣品中測定可溶性VAP-1(sVAP-1)的量或者SSAO活性，c)基于sVAP-1的所述量或者SSAO活性診斷纖維變性。根據需要，可以將sVAP-1的量或者SSAO活性與參照體液中sVAP-1的量或者SSAO活性比較。

本發明另外的目的是提供在診斷纖維變性疾病的方法中使用的試劑盒。

在上述目的的一些實施方案中，VAP-1抑制劑是抗VAP-1抗體，例如包含選自SEQ?ID?NO?1-3的1-3個CDR共有序列的完全人的抗VAP-1抗體和/或包含選自SEQ?ID?NO?24-26的1-3個CDR共有序列的輕鏈多肽。在一些其他的實施方案中，所述抗VAP-1抗體具有包含選自SEQ?ID?NO4-8的第一CDR序列、選自SEQ?ID?NO?9-13的第二CDR序列和選自SEQID?NO?14-18的第三CDR序列的重鏈多肽和/或包含選自SEQ?ID?NO27-31的第一CDR序列、選自SEQ?ID?NO?32-36的第二CDR序列和選自SEQ?ID?NO?37-41的第三CDR序列的輕鏈多肽。

在一些另外的實施方案中，所述抗VAP-1抗體具有包含選自SEQ?IDNO?19-23的氨基酸序列的重鏈可變區和包含選自SEQ?ID?NO?42-46的氨基酸序列的輕鏈可變區。又在一些另外的實施方案中，所述抗體是重組的完全人重組抗體，其包含在SEQ?ID?NO?47中所述的重鏈多肽和在SEQ?IDNO?48中所述的輕鏈多肽。

在上述目的的一些其他實施方案中，VAP-1抑制劑是SSAO抑制劑，例如選自肼衍生物、丙烯基胺和炔丙基胺、4-取代的-2-丁炔基胺、鹵代烯丙基胺、吡咯啉衍生物、炔丙基二胺、烯丙基胺、二胺、4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物、氨基硫羰基衍生物、羧酰胺、磺酰胺、噻唑和/或胍衍生物、肟衍生物、二肼、芳基烷基胺(arylalkylamine)、唑烷酮、鹵代烷基胺、苯磷硫胺和咪唑并吡啶衍生物。