[發明專利]具有促智活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的4R, 5S -對映異構體

有效

• 申請號: 201080050216.9
• 申請日: 2010-11-04
• 公開（公告）號: CN102596905A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 伊瓦爾斯·卡爾溫斯;安東斯·列別杰夫斯;亞力山德拉斯·切爾諾不羅維吉斯;馬堯伊·達姆布羅瓦;利加·日韋尼斯;馬克西姆斯·沃羅納;格里戈里吉斯·韋伊伯格斯
• 申請（專利權）人: 格林代克斯聯合股份公司
• 主分類號: C07D207/263
• 分類號: C07D207/263;A61K31/4015;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;菅興成

發明領域

本發明涉及用作促智（nootropic）藥物的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R,5S-對映異構體的制備和醫藥用途。

背景技術

已知認知促進藥物促進注意能力和信息的獲得、存儲和檢索，并減輕與頭部外傷、中風、老化和老化相關病狀有關的認知功能的損害。

2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的外消旋分子——比乙酰胺結構衍生物于2001年提及（M.V.Berestovitskaya,M.M.Zobachova,B.M.Novikov,O.S.Vasil′eva,N.V.Usik,S.M.Aleksandrova,I.N.Turenkov.International?Conference?on?the?Synthesis?of?Nitrogen?Heterocycles（氮雜環合成國際會議）,Moscov,Oct.9-12,2001,vol.1,pp.229-233）。但是，沒有提供該化合物化學結構和生物性質方面的數據。

EP?2013166B(AKCIJU?SABIEDRIBA?OLAINFARM)于10.03.2010公開了具有向神經活性的N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-比咯烷酮的R-對映異構體，其與本發明化合物的不同僅在于缺少5-甲基。

發明內容

根據本發明，對在比咯烷酮環的4位和5位含有兩個手性中心的外消旋2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的藥理學研究出乎意料地顯示出其相當有前景的認知促進特性。但是，當發明人制備出分離的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R,5S-對映異構體并對其進行促智研究時，其與原外消旋化合物相比，令人吃驚且出人意料地顯示出更高的藥理學活性。

本發明描述了具有高藥理學價值認知促進活性的式1的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R,5S-對映異構體的制備方法：

其為具有促智活性的新化合物。

根據本發明，制備2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺（1）的化學路線包括合成5-甲基-4-苯基比咯烷-2-酮（2）的4R,5S-對映異構體和在比咯烷酮環的1位插入乙酰胺基團：

外消旋5-甲基-4-苯基比咯烷-2-酮的制備以及將其分離成eritro-和treo-異構體的對映異構混合物的方法記載于文獻中（Colonge?J.,Pouchol?J.M.,Bull.Soc.Chim.,1962,598-603；Langlois?M..等人Bull.Soc.Chim.,1971,2976-2982；Lesniak?S.,Pasternak?B.,Tetrahedron?Lett.,2005,46,3093-3095）。但是，尚未發現任何關于將外消旋5-甲基-4-苯基比咯烷-2-酮拆分成分離的對映異構體或者由手性或非手性化學物質直接合成它們的書面證據。

根據本發明，該問題解決如下：2-硝基丙-1-烯基苯（3）與丙二酸二乙酯（3）在由手性2,2′-環亞丙基-二-惡唑啉5、三氟甲基磺酸鎂和有機堿組成的復合催化劑的存在下進行不對稱邁克爾加成，導致形成2-[2(R,S)-硝基-1R-苯基丙基]-丙二酸二乙酯非對映異構混合物（6）

通過依次進行以下步驟（見下面路線）將中間體6轉化成5S-甲基-4R-苯基比咯烷-2-酮（2）：

a）2-硝基丙-1-烯基苯與丙二酸二乙酯在由手性2,2′-環亞丙基-二-惡唑啉、三氟甲基磺酸鎂和有機堿組成的復合催化劑的存在下進行加成；

b）通過2-(2-硝基-1R-苯基丙基)丙二酸二乙酯在雷尼Ni的存在下發生氫化將2-(2-硝基-1R-苯基丙基)丙二酸二乙酯轉化成對映異構的5S-甲基-4R-苯基比咯烷-2-酮，將5-甲基-2-氧代-4(R)-苯基比咯烷-3(S)-甲酸乙酯的非對映異構混合物拆分成分離的5S,4R-和5R,4-對映異構體，對5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基比咯烷-3(S)-甲酸乙酯進行脫羧；

c）將5S-甲基-4R-苯基比咯烷-2-酮的酰胺基中的氫在適當的有機溶劑中用鈉離子置換；

d）將N-金屬化的5S-甲基-4R-苯基比咯烷-2-酮在適當的有機溶劑中用鹵代乙酸酯進行N-烷基化；