[發(fā)明專利]具有促智活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的4R, 5S -對(duì)映異構(gòu)體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080050216.9
• 申請(qǐng)日: 2010-11-04
• 公開（公告）號(hào): CN102596905A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 伊瓦爾斯·卡爾溫斯;安東斯·列別杰夫斯;亞力山德拉斯·切爾諾不羅維吉斯;馬堯伊·達(dá)姆布羅瓦;利加·日韋尼斯;馬克西姆斯·沃羅納;格里戈里吉斯·韋伊伯格斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 格林代克斯聯(lián)合股份公司
• 主分類號(hào): C07D207/263
• 分類號(hào): C07D207/263;A61K31/4015;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 隆天國際知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;菅興成

1.2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺（I）。

2.用作藥物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

3.用作促智藥物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

4.用作認(rèn)知促進(jìn)劑的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

5.用于治療認(rèn)知缺陷的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

6.制備權(quán)利要求1所述化合物（I）的方法，其包括以下步驟：

a）2-硝基丙-1-烯基苯與丙二酸二乙酯在由三氟甲基磺酸鎂和有機(jī)堿組成的復(fù)合催化劑的存在下進(jìn)行加成；

b）通過2-(2-硝基-1R-苯基丙基)丙二酸二乙酯在雷尼Ni的存在下發(fā)生氫化將2-(2-硝基-1R-苯基丙基)丙二酸二乙酯轉(zhuǎn)化成對(duì)映異構(gòu)的5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮，其中氫壓力為3至60atm，將5-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯的非對(duì)映異構(gòu)混合物拆分成分離的5S,4R-和5R,4-對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯進(jìn)行脫羧；

c）將5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中的氫在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中用鈉離子置換；

d）將N-金屬化的5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中用鹵代乙酸酯進(jìn)行N-烷基化；

e）將2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯在適當(dāng)?shù)娜軇┑闹杏冒边M(jìn)行酰胺化。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟a）中，手性2,2′-環(huán)亞丙基-二(噁唑啉)為(3aR,3′aR,8aS,8′aS)-2,2′-環(huán)亞丙基二-[3a,8a]-二氫-8H-茚并-[1,2-d]-噁唑。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟a）中，有機(jī)堿選自嗎啉、N-甲基嗎啉、1,1,3,3-四甲基胍及其混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟b）中，用于通過結(jié)晶拆分5(R,S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯的非對(duì)映異構(gòu)混合物的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟b）中，用于5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯的水解的堿選自氫氧化鈉和氫氧化鉀。

11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟b）中，5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸酯在對(duì)甲苯磺酸的存在下在乙酸異丙醇酯溶液中的脫羧溫度為50℃至88℃。

12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟c）中，鈉離子通過氫化鈉或乙醇鈉引入至5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中。

13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟d）中，鹵代乙酸酯選自溴乙酸酯或氯乙酸酯。

14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟e）中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯的酰胺化在氨水或氨水與適當(dāng)有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。

15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在步驟e）中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯的酰胺化在適當(dāng)有機(jī)溶劑中通過用氣態(tài)氨將其飽和來進(jìn)行。

16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和1,4-二噁烷組成的組。