[發明專利]抗體糖基化變體

有效

• 申請號: 201080049829.0
• 申請日: 2010-10-25
• 公開（公告）號: CN102770554A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: J·羅;S·麥卡錫;T·S·拉朱;B·斯卡倫;T·斯平卡-多姆斯
• 申請（專利權）人: 詹森生物科技公司
• 主分類號: C12P21/06
• 分類號: C12P21/06;A61K39/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;李進

1.一種對蛋白酶的抗性提高的含Fc的分子，所述分子包含在環結構的末端具有N-糖基化位點的抗體Fc域。

2.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中所述Fc域為IgG4并且所述N-糖基化位點在CH3域中。

3.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中所述N-糖基化位點遠離蛋白水解切割位點。

4.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中所述Fc域來自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4分子中的任何一種分子。

5.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中所述含Fc的分子是抗體或Fc融合蛋白。

6.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中所述蛋白酶選自胃蛋白酶、纖溶酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、基質金屬蛋白酶、絲氨酸內肽酶和半胱氨酸蛋白酶。

7.根據權利要求6所述的含Fc的分子，其中所述蛋白酶是基質金屬蛋白酶，所述基質金屬蛋白酶選自明膠酶A(MMP2)、明膠酶B(MMP-9)、基質金屬蛋白酶-7(MMP-7)、溶基質蛋白酶(MMP-3)和巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)。

8.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中所述Fc域在與EU編號相關的殘基359、382和419中的至少一處具有N-糖基化位點。

9.根據權利要求8所述的含Fc的分子，其中所述Fc域在所述Fc域的與EU編號相關的殘基359、382和419處具有N-糖基化位點。

10.根據權利要求8所述的含Fc的分子，其中所述Fc域在所述Fc域的與EU編號相關的殘基359、382和419處具有N-糖基化位點，并且所述Fc域的殘基297處的N-糖基化位點被移除。

11.根據權利要求10所述的含Fc的分子，其中殘基299從Thr變為Asn，殘基359從Thr變為Asn，殘基361從Asn變為Thr，殘基419從Thr變為Asn，殘基421從Asn變為Thr。

12.根據權利要求8所述的含Fc的分子，其中所述Fc域在殘基359、361、419和421中的至少一處相比于野生型有變化。

13.根據權利要求12所述的含Fc的分子，其中殘基359從Thr變為Asn并且殘基361從Asn變為Thr，和/或殘基419從Thr變為Asn并且殘基421從Asn變為Thr。

14.根據權利要求12所述的含Fc的分子，其中所述Fc域在殘基359、361、419和421處相比于野生型有變化。

15.根據權利要求14所述的含Fc的分子，其中殘基359從Thr變為Asn，殘基361從Asn變為Thr，殘基419從Thr變為Asn，殘基421從Asn變為Thr。

16.根據權利要求1所述的含Fc的分子，其中鉸鏈區中與EU編號相關的殘基228、234和235中的至少一處被改變。

17.一種對蛋白酶的抗性提高的含Fc的分子，包含抗體Fc域，所述Fc域在所述Fc域的與EU編號相關的殘基359、382和419處具有N-糖基化位點，并且所述Fc域的殘基297處的N-糖基化位點被移除，其中所述Fc域在殘基299、359、361、419和421處相比于野生型有變化。

18.根據權利要求17所述的含Fc的分子，其中鉸鏈區中與EU編號相關的殘基228、234和235中的至少一處被改變。

19.一種治療特征在于蛋白酶的釋放的疾病的方法，包括向受試者或患者施用糖基化的含Fc的蛋白制劑，其中所述抗體制劑的某些殘基相比于野生型被改變，所述殘基遠離下鉸鏈中的FcγR結合位點或遠離CH2-CH3連接區處的FcRn結合位點。

20.一種提高含Fc的蛋白質對蛋白酶切割的抗性的方法，包括在所述含Fc的蛋白質的與EU編號相關的第359、382和419位中的至少一處加入N-糖基化位點。

21.根據權利要求20所述的方法，包括在所述含Fc的蛋白質的與EU編號相關的第359、382和419位處加入N-糖基化位點。