[發(fā)明專利]作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的羥基取代的金(III)卟啉絡(luò)合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080049811.0
• 申請(qǐng)日: 2010-10-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102725298A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 支志明;汪玉;辛偉賢;周熙文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 香港大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F1/12
• 分類號(hào): C07F1/12;A61K31/28;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;李進(jìn)

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求保護(hù)提交于2009年10月28日的臨時(shí)申請(qǐng)系列第61/255,668號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合于本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本文描述了作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的金(III)絡(luò)合物、包含有用的所述金(III)絡(luò)合物的藥物組合物以及使用這類組合物治療癌癥的方法。

發(fā)明背景

盡管多種化學(xué)治療劑(例如順鉑及其衍生物)可有效地治愈患有各種不同類型癌癥的患者，但抗藥性和毒副作用的出現(xiàn)危害了臨床成功[B.Storda等，Cancer?Treat.Rev.2007，33，688]。乳腺癌代表了最常見(jiàn)診斷的女性惡性腫瘤和全世界婦女死亡的第二大主要原因。包括外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法和內(nèi)分泌療法的治療在早期有效。對(duì)于復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌而言，可用的治療選擇有限，且大多數(shù)情況下，化學(xué)療法成為唯一選擇。常用諸如順鉑及其衍生物、多柔比星、氟尿嘧啶和單克隆抗體曲妥珠單抗等的化學(xué)治療劑，且通常以組合化學(xué)療法的形式給予。然而，這些藥劑的效果并非萬(wàn)能，并且大部分患者產(chǎn)生抗性。此外，常遇到副作用，包括誘導(dǎo)危及生命的毒性。因此，對(duì)于開(kāi)發(fā)具有更小副作用的新型備選化學(xué)治療劑而言有迫切要求。

數(shù)千年前已認(rèn)識(shí)到金屬金和金鹽的治療價(jià)值，其在藥物中的合理使用開(kāi)始于20世紀(jì)20年代早期。近幾十年來(lái)，已報(bào)道多種金(III)絡(luò)合物表現(xiàn)出對(duì)廣譜腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。然而，它們?cè)谏項(xiàng)l件下的不穩(wěn)定性限制了其治療使用[C.F.Shaw，Chem.Rev.1999，99，2589]。在設(shè)計(jì)生理學(xué)穩(wěn)定的抗癌金(III)絡(luò)合物中，Che和同事使用強(qiáng)烈螯合的卟啉根合配基(porphyrinato?ligand)來(lái)穩(wěn)定金(III)離子[C.-M.Che等，Chem.Commun.2003，1718；R.W.-Y.Sun等，Coord.Chem.Rev.2009，253，1682]。發(fā)現(xiàn)這些金(III)卟啉絡(luò)合物對(duì)一組細(xì)胞系表現(xiàn)出有前景的體外和體內(nèi)抗癌活性，所述細(xì)胞系包括肝細(xì)胞癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和結(jié)腸癌。然而，因?yàn)檫@些絡(luò)合物中缺乏親水取代基，包括(羥基)，所以這些絡(luò)合物在水溶液中難溶。

除了金(III)卟啉絡(luò)合物之外，Wheelhouse等[美國(guó)專利第6,087,493號(hào)；此后“Wheelhouse”]亦公開(kāi)了使用含有吡啶基或喹啉基醛衍生物的卟啉化合物和金屬卟啉絡(luò)合物來(lái)抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性并因此抑制癌細(xì)胞增殖。Wheelhouse還公開(kāi)了不含吡啶基或喹啉基醛的卟啉對(duì)抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶無(wú)活性。

在本發(fā)明中，我們關(guān)注作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的羥基取代的金(III)卟啉絡(luò)合物的應(yīng)用。設(shè)計(jì)這些絡(luò)合物來(lái)封阻組蛋白脫乙酰酶的活性位點(diǎn)并因此抑制其活性。

發(fā)明概述

下文呈現(xiàn)了本發(fā)明的簡(jiǎn)化概述以提供對(duì)本發(fā)明某些方面的基本理解。此概述不是本發(fā)明的廣泛綜述。意圖此概述既不確定本發(fā)明的關(guān)鍵或重要要素，也不描述本發(fā)明的范圍。相反，此概述的唯一目的是以簡(jiǎn)化形式呈現(xiàn)本發(fā)明的某些概念，作為呈現(xiàn)于下文中的更詳細(xì)描述的序言。

(1).本文描述了通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶的活性來(lái)治療癌癥的方法，包括給需要這類治療的人施用包含治療上有效量的金(III)絡(luò)合物或其藥學(xué)上可接受鹽的組合物，所述金(III)絡(luò)合物具有以下結(jié)構(gòu)式

其中：

-R選自-OH、-CH₂OH、C₂H₄OH、-C₃H₆OH或-C₄H₈OH；

-X獨(dú)立地為藥學(xué)上可接受的反荷離子。

(2).根據(jù)(1)的方法，其中所述金(III)絡(luò)合物在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡。

(3).根據(jù)(1)的方法，其中所述癌癥包括下列的一種或多種：子宮頸上皮樣癌(cervical?epithelioid?carcinoma)、肝細(xì)胞癌、白血病、鼻咽癌、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。

(4).根據(jù)(1)的方法，其中R為-OH。

(5).根據(jù)(1)的方法，其中R為-CH₂OH。

(6).根據(jù)(1)的方法，其中R為-C₂H₄OH。