[發明專利]雜芳基取代的芳基茚并嘧啶及其用作高選擇性腺苷A2A受體拮抗劑的用途

無效

• 申請號: 201080049712.2
• 申請日: 2010-10-21
• 公開（公告）號: CN102596934A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: P·F·杰克遜;M·鮑威爾;B·C·舒克;王愛華
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D409/04;C07D417/04;A61K31/519;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/30
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;李進

相關專利申請的交叉引用

本專利申請要求2009年10月29日提交的美國臨時專利申請No.61/255,935的文件的權益。藉此為了所有目的將上述相關專利申請的全部公開內容以引用的方式并入本文。

技術領域

本發明涉及雜芳基取代的芳基茚并嘧啶及其治療和預防用途。所治療和/或預防的障礙包括通過拮抗腺苷A_2A受體而改善的神經退行性障礙和運動障礙。本專利申請涉及在US?2009/0054429A1中公開的待審化合物類的子集。

背景技術

腺苷是一種由機體內所有代謝活性細胞產生的嘌呤核苷酸。腺苷通過四種細胞表面受體亞型(A1、A_2A、A2b和A3)發揮其作用，這些亞型屬于G蛋白偶聯受體超家族。A1和A3偶聯成抑制型G蛋白，而A_2A和A2b偶聯成激動型G蛋白。A_2A受體主要存在于腦中，在神經元和膠質細胞兩者中均有發現(在紋狀體和伏隔核中水平最高，在嗅結節、下丘腦和海馬等區域中為中等水平至高水平)。

在外周組織中，A_2A受體見于血小板、嗜中性粒細胞、血管平滑肌和內皮中。紋狀體是調節運動活動(特別是通過其起源于黑質的多巴胺能神經元發出的神經支配)的主要腦部區域。紋狀體是帕金森氏病(PD)患者中多巴胺能神經元變性的主要靶標。在紋狀體中，A_2A受體與多巴胺D2受體共區域化，提示了腦中腺苷和多巴胺信號傳導整合的重要部位。

腺苷A_2A受體阻滯劑可提供一類新的抗震顫麻痹藥劑(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging?Therapeutic?Targets，2000，4，635)。

A_2A受體拮抗劑是用于治療成癮的潛在有用的療法。濫用的主要藥物(阿片制劑、可卡因、酒精等)直接或間接調節神經元(特別是含有高水平的A_2A腺苷受體的伏隔核中存在的那些)中的多巴胺信號傳導。已經顯示腺苷信號傳導途徑可增強依賴性，并且還顯示給予A_2A受體拮抗劑減少對成癮性物質的嗜欲(Ivan?Diamond和Lina?Yao的“The?Critical?Role?of?Adenosine?A_2A?Receptors?and?Gi?βγ?Subunits?in?Alcoholism?and?Addiction：From?Cell?Biology?to?Behavior”(The?Cell?Biology?of?Addiction，2006，第291-316頁)以及Stephen?P.Hack和Macdonald?J.Christie的“Adaptations?in?Adenosine?Signaling?in?Drug?Dependence：Therapeutic?Implications”Critical?Review?in?Neurobiology，第15卷，235-274(2003))。還可參見Alcoholism：Clinical?and?Experimental?Research(2007)，31(8)，1302-1307。

選擇性A_2A拮抗劑可用于急性和預防性地治療偏頭痛。選擇性腺苷拮抗劑已在偏頭痛的急性和預防性動物模型中顯示出活性(Kurokawa?M.等的“Effects?of?K-056，a?novel?selective?adenosine?A2A?antagonist?in?animal?models?of?migraine”，Abstract?from?Neuroscience?2009)。

A_2A受體拮抗劑可用于治療注意力不集中的過度反應癥(ADHD)，因為咖啡因(一種非選擇性腺苷拮抗劑)可用于治療ADHD，并且多巴胺和腺苷神經元之間存在許多相互作用。Clinical?Genetics(2000)，58(1)，31-40以及其中的參考文獻。

A_2A受體拮抗劑是用于治療抑郁癥的潛在有用的療法。A_2A拮抗劑已知在多種抑郁癥模型(包括強迫游泳實驗和懸尾實驗)中誘導活性。該陽性響應由多巴胺能性傳遞所介導并且由逃生引導的行為延長引起而不是由運動刺激效果引起。Neurology(2003)，61(增刊6)S82-S87。