[發(fā)明專利]苯并氮雜*化合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080048410.3
• 申請(qǐng)日: 2010-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN102753530A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 菅慶三;大谷直明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大塚制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D223/16
• 分類號(hào): C07D223/16;A61K31/55;A61P9/12
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 楊宏軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯并氮雜(benzazepine)化合物。

背景技術(shù)

目前為止，已經(jīng)開發(fā)出了幾種具有加壓素拮抗作用(vasopressin?antagonistic?activity)的化合物(例如專利文獻(xiàn)1～3及非專利文獻(xiàn)1～2)，但期望開發(fā)出具有更優(yōu)異的加壓素拮抗作用的化合物。

專利文獻(xiàn)3的實(shí)施例430中公開了一種具有優(yōu)異的加壓素拮抗作用的化合物，其中，還公開了下式表示的托伐普坦(Tolvaptan)。

但是，專利文獻(xiàn)3中完全沒有公開本發(fā)明的重氫化化合物。

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開第2009/117144號(hào)說明書

專利文獻(xiàn)2：日本特公平7-76214號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本專利第2905909號(hào)說明書

非專利文獻(xiàn)1：Kondo，K.；Ogawa，H.；Yamashita，H.；Miyamoto，H.；Tanaka，M.；Nakaya，K.；Kitano，K.；Yamamura，Y.；Nakamura，S.；Onogawa，T.；Mori，T.；Tominaga，M.；Bioorganic&Medicinal?Chemistry，1999，7(8)，1743-1757

非專利文獻(xiàn)2：Yamamura，Y.；Nakamura，S.；Itoh，S.；Hirano，T.；Onogawa，T.；Yamashita，T.；Yamada，Y.；Tsujimae，K.；Aoyama，M.；Kotosai，K.；Ogawa，H.；Yamashita，H.；Kondo，K.；Tominaga，M.；Tsuj?imoto，G.；Mori，T.；Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics，1998，287(3)，860-867

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的課題在于提供一種新型的苯并氮雜化合物，所述苯并氮雜化合物具有比托伐普坦更優(yōu)異的加壓素拮抗作用，且具有其他優(yōu)勢(shì)，例如創(chuàng)制出代謝穩(wěn)定性高的化合物，進(jìn)一步延長(zhǎng)了藥理學(xué)的有效期。

為了實(shí)現(xiàn)上述課題，本發(fā)明人等反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將托伐普坦進(jìn)行D體化，下述通式(1)表示的新型的苯并氮雜化合物具有更優(yōu)異的加壓素拮抗作用及代謝穩(wěn)定性。本發(fā)明是鑒于上述知識(shí)而完成的。

項(xiàng)1、一種通式(1)表示的苯并氮雜化合物或其鹽。

[式中，R¹相同或不同，表示H或D，

R²相同或不同，表示H或D，

R³表示C1～C6烷基、C1～C6氘代烷基或C1～C6全氘代烷基，

R⁴表示C1～C6烷基、C1～C6氘代烷基或C1～C6全氘代烷基，

R⁵相同或不同，表示H或D。]

項(xiàng)2、選自下述(1)～(5)中的苯并氮雜化合物或其鹽：

(1)N-(4-(7-氯-5-羥基-2，3，4-三氫-5-氘代-1H-苯并[b]氮雜-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺、

(2)N-(4-(7-氯-2，3-二氫-5-羥基-4，4，5-三氘代-1H-苯并[b]氮雜-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺、

(3)N-(4-(7-氯-5-羥基-2，2-二氘代-3，4，5-三氫-1H-苯并[b]氮雜-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺、

(4)N-(4-(7-氯-5-羥基-2，2，4，4，5-五氘代-1H-苯并[b]氮雜-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺、及

(5)N-{4-(7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-1-羰基)-3-甲基苯基}-3，4，5，6-四氘代-2-三氘代甲基苯甲酰胺。

項(xiàng)3、一種藥物組合物，含有項(xiàng)1或2所述的苯并氮雜化合物或其鹽作為有效成分、及藥理學(xué)上允許的載體。

項(xiàng)4、項(xiàng)1或2所述的苯并氮雜化合物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。

項(xiàng)5、一種加壓素拮抗劑，含有項(xiàng)1或2所述的苯并氮雜化合物或其鹽作為有效成分。