[發(fā)明專利]用于治療膽疾病的多羥基化膽汁酸

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080048314.9
• 申請日: 2010-08-25
• 公開（公告）號: CN102712672A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林重慶;王人學(xué);楊神予
• 申請（專利權(quán)）人: 林重慶;王人學(xué);楊神予
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P1/16
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了多羥基化膽汁酸和其衍生物，用來治療膽疾病或刺激膽汁流動。更具體地，本發(fā)明提供了多羥基化膽汁酸和其衍生物，用來治療膽疾病，其導(dǎo)致、或伴隨膽汁郁積(膽汁淤積，cholestasis)或門靜脈高壓，或用來刺激膽汁流動。

背景技術(shù)

膽汁是由肝臟產(chǎn)生的復(fù)雜分泌物。它被貯存在膽囊中并被周期性地釋放到小腸以有助于消化。膽汁成分包括膽固醇、磷脂、膽色素、和肝臟通過膽汁/糞便排除加以消除的各種毒素。膽汁鹽被合成并主動分泌穿過膽小管膜，從而提供驅(qū)使膽汁流動的滲透力。對于膽汁形成，這是限速步驟(rate-limiting?step)。對于肝臟解毒、消化、膽固醇代謝、以及脂溶性營養(yǎng)物和維生素的吸收來說，膽汁流動是必要的。

作為通過膽汁分泌從身體消除膽固醇的載體以及作為用于攝取脂肪酸和脂溶性維生素的去污劑，膽汁酸是關(guān)鍵性的(23)。膽汁酸還在肝細胞中調(diào)節(jié)細胞凋亡/存活(37；38；39；40；41)以及通過類法尼醇X激活受體來調(diào)節(jié)基因表達(42；43；44；45；46；47)方面具有重要作用。膽汁酸在肝細胞中由膽固醇合成，在結(jié)合于甘氨酸或牛磺酸以后分泌進入膽汁，在小腸中被重吸收，以及通過門靜脈再循環(huán)回到肝細胞。在膽汁酸的腸肝循環(huán)中，膽汁酸從肝臟膽小管分泌進入膽汁是關(guān)鍵過程并且它的功能障礙會導(dǎo)致不同肝病(23)。如果此過程受到破壞，則膽汁酸的積累經(jīng)常引起肝損傷(由于去污效應(yīng))。在人類中，膽汁酸庫每24小時循環(huán)6-10次，從而導(dǎo)致每日膽汁鹽分泌20-40g，在大約400ml的膽汁中(51；49)。

在所選哺乳動物的膽汁中發(fā)現(xiàn)的常見膽汁酸包括以下膽汁酸：

膽汁鹽輸出蛋白(BSEP，ABCB1?1、或P-糖蛋白的姐妹(SPGP))，膽小管ATP結(jié)合盒(ABC)蛋白，已被鑒定為用于膽汁酸的膽汁分泌的主要運送系統(tǒng)(50；13)。在人類中BSEP突變導(dǎo)致受損的膽汁鹽分泌和嚴重的肝病，II型進行性家族性肝內(nèi)膽汁郁積(PFIC2)(1，2)。在PFIC2患者中膽汁酸分泌通常小于正常的1％(2)。

某些引起膽汁郁積的藥物，以BSEP為靶標(3-6)。BSEP突變還已涉及慢性肝內(nèi)膽汁郁積、II型良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁郁積(BRIC?2)(7，8)和妊娠的肝內(nèi)膽汁郁積(9，10)。小鼠Bsep以以下優(yōu)先次序轉(zhuǎn)運膽汁酸：

牛磺鵝去氧膽酸鹽＞牛磺熊去氧膽酸鹽＝牛磺膽酸鹽＞甘氨膽酸鹽＝膽酸鹽(11-16)。大鼠肝質(zhì)膜小泡呈現(xiàn)類似的優(yōu)先次序(17)。在人、大鼠和小鼠之間，膽汁酸優(yōu)先次序和BSEP的活性是類似的。

bsep敲除(KO)導(dǎo)致小鼠膽汁郁積性疾病，并增加幼仔的死亡率，在成體中生育率降低，以及膽汁流量僅為正常小鼠的1/4(18)。在bsep?KO小鼠中的殘余膽汁流量大于在PFIC2患者中的膽汁流量，并且表型并無嚴重病變(less?severe)，這是因為bsep?KO小鼠可以挺過嬰兒(哺乳)期并具有正常壽命(18)。bsep?KO小鼠的肝臟表達較高水平的P-糖蛋白(Mdr1a/1b)并且它們的膽汁包含新種類的膽汁酸，包括通常并不存在于小鼠或人膽汁中的四羥基化膽汁酸(THBA)(16，18)。當(dāng)喂養(yǎng)0.5％膽酸鹽的飲食時(即飼料含0.5％膽酸鹽時)，bsep?KO小鼠變得嚴重膽汁郁積的，但同時分泌大量的膽汁鹽進入膽汁。為了解釋這種明顯矛盾的結(jié)果，提出了′雨水桶(rain?barrel)′模型，其提出肝細胞中膽汁鹽的含量取決于轉(zhuǎn)運體對膽汁酸的親和力(K_m)和膽汁酸輸出的速率(19)。喂食富含膽酸鹽飼料的bsep?KO小鼠呈現(xiàn)嚴重的膽汁郁積，這是因為它們的高膽汁流速和膽汁酸輸出由這樣的轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)，其K_m并不足夠低到將積累的肝內(nèi)膽汁鹽降低到低于毒性水平。雨水桶模型預(yù)測，可替換的膽汁鹽轉(zhuǎn)運體具有比BSEP更低的對膽酸鹽的親和力。