[發明專利]制備苯基丙氨酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 201080047658.8
• 申請日: 2010-10-19
• 公開（公告）號: CN102686557A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: J·P·亞當斯;黑田徹;松前裕明;J·B·斯塔錢;矢木信博
• 申請（專利權）人: 葛蘭素集團有限公司;田邊三菱制藥株式會社
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C231/24;C07C233/87
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

1.制備式(I)化合物的方法：

所述方法包括以下步驟：

(a)水解式(IIa)的酯：

其中R¹是C_1-6烷基；

(b)形成由步驟(a)獲得的產物的溶劑化物(溶劑化)；

(c)去溶劑化由步驟(b)獲得的溶劑化物以生成式(I)化合物；和

(d)任選重結晶由步驟(c)獲得的產物。

2.如權利要求1所述的方法，其中R¹是乙基。

3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述酯水解步驟(步驟(a))在堿性條件下進行。

4.如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中步驟(a)的酯水解在堿性條件下使用堿金屬氫氧化物進行，以形成可從溶劑中分離的適當的羧酸鹽。

5.如權利要求4所述的方法，其中步驟(a)的酯水解使用氫氧化鉀進行。

6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中在步驟(b)中，步驟(a)的產物可用極性溶劑來溶劑化，該極性溶劑可以是質子或非質子的。

7.如權利要求6所述的方法，其中在步驟(b)中，步驟(a)的產物用選自丙酮、乙酸、乙腈、硝基甲烷、二甲亞砜和二甲基甲酰胺的溶劑來溶劑化。

8.如權利要求6或7所述的方法，其中步驟(a)的產物用丙酮溶劑化。

9.如權利要求1至8中任一項所述的方法，其中步驟(c)中，去溶劑化通過干燥或通過洗滌步驟(b)的溶劑化物來進行。

10.如權利要求9所述的方法，其中去溶劑化步驟(c)通過在室溫到所述溶劑化物的沸點之間的溫度下在真空下干燥步驟(b)的溶劑化物來進行。

11.制備式(I)化合物的方法：

所述方法包括以下步驟：

(a)用氫氧化鉀水解式(II)的酯，然后用檸檬酸進行酸性處理：

(b)形成由步驟(a)獲得的產物的丙酮溶劑化物；和

(c)通過在升高溫度下在真空下干燥所述溶劑化物來去溶劑化由步驟(b)獲得的丙酮溶劑化物以生成式(I)化合物。

12.式(I)化合物的鉀鹽：

13.式(I)化合物的丙酮溶劑化物：

14.式(I)化合物的丙酮溶劑化物的結晶形式：

其特征在于與圖1所示基本相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖和/或與圖2a和2b所示基本相同的紅外光譜，其中所述XRPD圖以2θ角表示并采用銅Kα-輻射用衍射計獲得。

15.如權利要求14所述的結晶形式，其具有在約7.0、9.2、13.7、14.0和24.0度的2θ的特征XPRD峰。

16.如權利要求11所述的方法，其中式(II)化合物通過使式(V)化合物

與式(VI)化合物

偶聯來制備。

17.式(V)化合物