[發明專利]用于介入治療和根除癌癥的ITE

在審

• 申請號: 201080047449.3
• 申請日: 2010-10-14
• 公開（公告）號: CN102573470A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 宋嘉盛
• 申請（專利權）人: 宋嘉盛
• 主分類號: A01N43/36
• 分類號: A01N43/36;A61K31/40;A61K31/425
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 金鮮英;馮云

技術領域

癌癥療法；癌癥治療；癌癥介入治療；癌癥根除；癌癥生物學；腫瘤學；治療學；藥物制劑；生物藥物制劑。

背景技術

芳基烴(Ah)受體(AhR)是配體誘導性轉錄因子，所謂堿性螺旋-環-螺旋/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS)超家族的成員。一旦與其配體結合，除P450家族基因和其他基因的表達之外，AhR介導一系列生物學過程及一些副作用或與之相互作用，所述生物學過程及副作用包括細胞分裂、凋亡(計劃性細胞死亡)、細胞分化、雌激素和雄激素的作用、脂肪組織分化、下丘腦作用、血管生成、免疫系統刺激或抑制、致畸、致瘤性、腫瘤起始、腫瘤促進、腫瘤進展、氯痤瘡、消耗綜合征、并且其他激素系統的作用^{[1，2，34，5，6，7，8]}。配合的受體通過以下方式參與生物學過程：從細胞質易位至胞核中，與名為Ah受體核易位蛋白的另一種因子異二聚化，將所述異二聚體結合至在AhR調節作用下的基因的名為Ah應答元件的調節區，并且隨后增強或抑制那些基因的轉錄。

所述AhR恰好能夠以不同的親和力與幾組外源化學品(因而，人工配體)結合，如3-甲基膽蒽(3-MC)所例舉的多環芳烴和2，3，7，8-四氯二苯并-對-二英(TCDD)所代表的的鹵代芳烴。該受體系統迄今已經用其人工配體進行研究。在采用那些AhR人工配體的研究幫助我們增進理解該受體系統的同時，在未鑒定AhR生理配體的情況下，不可能徹底闡明該系統起到的生理學作用和該系統可能提供的潛在治療益處。作為實現這個目標的第一步驟，已經鑒定了該受體的內源性配體。AhR的內源性配體或生理配體或天然激素被鑒定為2-(1′H-吲哚-3’-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯(縮寫為ITE)^[9，10]。

即便AhR的大多數人工配體是環境毒素^[1，2，3]并且因而不能作為治療藥使用，但為了理解配合的AhR的功能，是用其人工配體如TCDD、6-甲基-1，3，8-三氯二苯并呋喃(6-MCDF)、8-甲基-1，3，6-三氯二苯并呋喃(8-MCDF)和源自吲哚或色氨酸的那些人工配體來揭示，配合的AhR能夠抑制前列腺腫瘤在轉基因小鼠系中的轉移^[11]和致癌原誘導的大鼠乳腺腫瘤^{[12，13，14]}、人乳腺腫瘤細胞異體移植物^[15，16]及由基因突變所致腫瘤^[17]的生長。

作為AhR的天然配體，ITE是一種在精確和特異性靶向該受體方面優異的化學物質。然而，這種靶向作用的結果不可自我們迄今已經從AhR的那些人工配體的特性所認識的內容中預測到，其中一些結果顯示抗癌潛力^{[12，13，14，15，16]}，而其他結果顯示腫瘤起始、促進和進展潛力^{[8，18，19，20，21]}。基于ITE具有抗血管生成性的事實，ITE可能用于癌癥療法^[17]。然而，僅抗血管生成的特性不會使ITE自動具有作有效抗癌藥的資格。存在無數實例證明這一點^{[22，23，24，25]}。許多抗血管生成藥未作為治療藥發揮作用^[22]并且眾多其他藥物甚至加速腫瘤侵入和轉移^[26，27]，這可能歸咎于由所述藥物產生的應激：腫瘤的氧和養分供給受限。抗血管生成療法實際上造成擔憂，因為它甚至可能縮短總生存期(癌癥療法的最高標準)，這可能歸因于轉移加速^[23]。從AhR人工配體揭示的配合AhR的抗癌特性中^{[12，13，14，15，16]}，無法保證ITE一旦與相同受體結合，也可能能夠甚至部分地做到這些人工配體可能做到的事情，在不提到以下事實的情況下：大部分的那些人工配體或它們的代謝物可能對所測試的那些癌細胞高度有毒。在這個意義上，那些人工配體或它們的代謝物可以僅充當非區分性細胞毒藥物，從而殺死癌細胞，甚至不是靶向Ah受體的結果。

此外，決定配合的受體將起到何種作用的關鍵因素是配合的受體采取的最終三維(3D)結構，因為正是這種3D結構決定了配合的受體將與多少種不同的細胞因子相互作用并且這些相互作用應當怎樣實施以實現生命的過程。配合的受體采取的最終3D結構轉完全由給定生物系統中該受體的配體的3D結構塑造。這是解釋配體的3D結構為何在指導其受體介導的生物學和藥理學過程中如此重要的根本基礎。另外，具有不同結構的配體代謝不同，并且它們的不同代謝物將必定差異性地干預生物學過程。因此，顯而易見，具有不同3D結構的配體隨后可能必定導致完全不同的生物學結果，即便它們可以與相同的受體結合。