[發明專利]西他列汀的制備方法及其中使用的中間體

無效

• 申請號: 201080047285.4
• 申請日: 2010-10-19
• 公開（公告）號: CN102574862A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 金南斗;張芝妍;金東駿;李炫承;鄭載赫;張永佶;李寬淳
• 申請（專利權）人: 韓美控股株式會社
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D487/02;A61K31/4985;A61P3/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;鄭斌

發明領域

本發明涉及制備西他列汀的新方法及其中使用的中間體。

發明背景

磷酸西他列汀是第二代二肽基肽酶IV(DPP-4)的選擇性抑制劑，其用于將腸降血糖素激素的系統濃度保持在最適水平。2006年10月磷酸西他列汀一水合物被美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準為治療2型糖尿病患者的膳食或運動療法輔劑，在美國和韓國它以商品名JANUVIA^TM(作為單一藥劑)銷售。

已經開發了制備西他列汀和磷酸西他列汀的多種方法。例如，國際專利公開WO2003/004498公開了如反應方案1所示的以下方法：用手性吡嗪衍生物引入手性胺基團，使用叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5，-三氟苯基)-丁酸作為西他列汀中間體通過Arndt-Eistert同素化來制備西他列汀。

反應方案1

其中，Boc是叔丁氧羰基，TEA是三甲胺，HOBt是1-羥基苯并三唑，EDC是N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺，DIPEA是N，N-二異丙基乙胺。

國際專利公開WO2004/087650公開了包括以下步驟的磷酸西他列汀制備方法：如反應方案2所示，使(2，4，5-三氟苯基)乙酸發生兩步反應以獲得4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代苯基丁酸甲酯；在高氫壓下在(S)-BINAP-RuCl₂·Et₃N的存在下對所得化合物進行立體選擇性還原；水解還原產物以獲得關鍵西他列汀中間體(3S)-3-羥基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸；對(3S)-3-羥基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸進行7步處理以獲得磷酸西他列汀。

反應方案2

其中，BINAP是2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯萘，EDC是N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，Bn是芐基，DIAD是偶氮二甲酸二異丙酯(diisopropyl?azodicarboxylate)，NMM是N-甲基嗎啉，ACN是乙腈。

此外，國際專利公開WO2004/085661公開了制備西他列汀的方法，如反應方案3所示，其通過使用鉑催化劑PtO₂對烯胺進行立體選擇性還原來進行。

反應方案3

此外，WO2005/097733公開了制備西他列汀的方法，如反應方案4所示，其通過使用具有手性雙膦配體的基于銠的催化劑[Rh(cod)Cl]₂對烯胺進行立體選擇性還原來進行。

反應方案4

文件[J.Am.Chem.Soc.，2009，131，p.11316-11317]公開了制備西他列汀的方法，其通過使用具有手性雙膦配體的基于釕的催化劑Ru(OAc)₂對烯胺進行立體選擇性還原來進行，國際專利公開WO?2009/064476公開了制備西他列汀的方法，其通過使用Ru(OAc)₂和手性雙膦配體或者使用手性酸和氫硼化物還原劑(例如，NaBH₄)對烯胺進行立體選擇性還原來進行。

本發明人嘗試開發使用新中間體制備西他列汀的改進方法，并且出乎意料地發現西他列汀可以通過簡單且低成本的方法制備，該方法使用由市售表氯醇制備的手性環氧乙烷。

發明概述

因此，本發明的一個目的是提供制備西他列汀的新方法和其中使用的中間體。

根據本發明的一個方面，提供了制備式(I)的西他列汀的方法，其包括以下步驟：

(i)使(S)-表氯醇經歷芳基化、環氧化和乙烯化反應以獲得式(II)的(2R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；

(ii)活化式(II)化合物的羥基以進行疊氮化來獲得式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2，4，5-三氟苯；

(iii)氧化式(III)化合物以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸；

(iv)使式(IV)化合物與式(VI)的三唑衍生物發生縮合反應以獲得式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮；和