[發明專利]西他列汀的制備方法及其中使用的中間體

無效

• 申請號: 201080047285.4
• 申請日: 2010-10-19
• 公開（公告）號: CN102574862A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 金南斗;張芝妍;金東駿;李炫承;鄭載赫;張永佶;李寬淳
• 申請（專利權）人: 韓美控股株式會社
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D487/02;A61K31/4985;A61P3/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;鄭斌

1.制備式(I)的西他列汀的方法，其包括以下步驟：

(i)使(S)-表氯醇經歷芳基化、環氧化和乙烯化反應以獲得式(II)的(2R)-1-(2，4，5-三氟苯基)-4-戊烯-2-醇；

(ii)活化所述式(II)化合物的羥基以進行疊氮化來獲得式(III)的(2S)-1-(2-疊氮基-4-戊烯基)-2，4，5-三氟苯；

(iii)氧化所述式(III)化合物以獲得式(IV)的(3R)-3-疊氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸；

(iv)使所述式(IV)化合物與式(VI)的三唑衍生物發生縮合反應以獲得式(V)的(3R)-3-疊氮基-1-(3-三氟甲基)-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮；和

(v)還原所述式(V)化合物的疊氮基：

2.權利要求1的方法，其中所述步驟(i)包括由以下組成的步驟：

在鹵化銅(CuX)的存在下使用格氏試劑使(S)-表氯醇芳基化以獲得(2S)-3-(2，4，5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇；

通過將(2S)-3-(2，4，5-三氟苯基)-1-氯-2-丙醇溶于溶劑中并且向其中添加強堿來進行環氧化反應，以獲得(2S)-2-(2，4，5-三氟芐基)-環氧乙烷；和

在鹵化銅的存在下使用乙烯基鹵化鎂進行(2S)-2-(2，4，5-三氟芐基)-環氧乙烷的乙烯化反應。

3.權利要求2的方法，其中所述鹵化銅選自CuI、CuBr、CuBrS(CH₃)₂及其混合物。

4.權利要求2的方法，其中所述強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其混合物。

5.權利要求2的方法，其中所述乙烯基鹵化鎂選自乙烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂及其混合物。

6.權利要求1的方法，其中步驟(ii)在活化劑的存在下進行，所述活化劑選自甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯及其混合物。

7.權利要求1的方法，其中步驟(iii)中使用的氧化劑選自NaIO₄、NaMnO₄、KMnO₄、H₂CrO₄、OsO₄、NaOCl及其混合物。

8.權利要求1的方法，其中所述步驟(iii)在催化劑的存在下進行，所述催化劑選自RuCl₃、RuO₄、OsO₄、KMnO₄及其混合物。

9.權利要求1的方法，其還包括通過在所述步驟(iv)的縮合反應前用羧基活化劑處理來活化(3R)-3-疊氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸的羧基的步驟，其中所述羧基活化劑選自N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、N，N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、DCC和1-羥基苯并三唑(HOBt)的混合物、DCC和1-羥基琥珀酰亞胺的混合物，以及它們的組合。

10.權利要求1的方法，其中使用還原劑進行步驟(v)，所述還原劑選自PPh₃和H₂O的混合物、PPh₃和HCl的混合物、PPh₃和NH₄OH的混合物以及PPh₃和H₂S的混合物。

11.權利要求1的方法，其中在金屬催化劑存在下使用還原劑進行步驟(v)，所述還原劑選自氫、HCOOH、(NH₄)O₂H、NH₂NH₂、BH₃、NaBH₄、Zn和HCl的混合物，以及它們的組合，所述金屬催化劑選自阮內Ni、Pd、Pt、Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C及其混合物。

12.式(II)的化合物：