[發(fā)明專利]雙膦酸類組合物及其治療心力衰竭的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080047218.2
• 申請(qǐng)日: 2010-09-01
• 公開（公告）號(hào): CN102639137A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柯尼斯·W·萊雷斯;卡斯利恩·S·科隆-埃梅里克;克里斯托弗·M·奧康納;理查德·S·斯塔克;克里恩·斯塔克-德尼亞耶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杜克大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/66
• 分類號(hào): A61K31/66;A61K31/675;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本PCT國際申請(qǐng)和發(fā)明要求2009年9月1日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)No.61/238,797的優(yōu)先權(quán)，在此為所有目的通過引用將該臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容并入。

背景技術(shù)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通過施用雙膦酸類化合物減輕或抑制由心力衰竭所引起的心功能障礙。

背景技術(shù)

隨著人口老齡化，并且由于心臟病專家在降低最常見的心力衰竭(HF)先兆——缺血性心臟病的死亡率方面已經(jīng)變得更為成功，心力衰竭的患病率已經(jīng)發(fā)展到流行病比例。具體來講，超出570萬的美國人患有心力衰竭，并且估計(jì)每年會(huì)診斷出55萬新病例(Lloyd-Jones等，2009)。雖然有當(dāng)前的治療選擇，但心力衰竭II期或III期的患者仍面臨25％的2年死亡率、生活質(zhì)量差、并為了管控急性失代償而反復(fù)住院。美國心臟協(xié)會(huì)(American?Heart?Association)估計(jì)，在美國，心力衰竭的直接和間接成本僅2009年就達(dá)372億美元。

多種心臟病可以導(dǎo)致HF。心力衰竭的常見原因包括：為心肌供血的動(dòng)脈的狹窄(冠心病)；以往的心臟病發(fā)作(心肌梗死)導(dǎo)致瘢痕組織大到足以干擾心臟正常功能；高血壓；由過去的風(fēng)濕熱或者出生時(shí)存在的異常所導(dǎo)致的心臟瓣膜疾病；心肌本身的原發(fā)性疾病(心肌病)；和心臟瓣膜和/或心肌本身的感染(心內(nèi)膜炎和/或心肌炎)。通過降低心肌收縮強(qiáng)度、通過由機(jī)械問題或舒張期松弛受損而限制心臟搏動(dòng)腔室充盈血液的能力、或者通過對(duì)心腔充入過多血液，各種上述疾病發(fā)展可以導(dǎo)致心力衰竭。

心臟毒性導(dǎo)致的心功能障礙也可能是由治療惡性腫瘤的治療干預(yù)所造成的放射誘發(fā)性心臟病(RIHD)和化療劑而導(dǎo)致。心臟毒性使心臟不能有效將血液泵送全身，這種影響的癥狀包括氣短、疲勞和貧血。這些信號(hào)表明心臟難以維持其基本功能。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)放療(RT)可以導(dǎo)致心臟所有部分的損傷，包括向心臟提供血液的小血管的損傷。這可以造成心肌中形成瘢痕。此外，放療后冠狀動(dòng)脈更容易凝血。放射可能損傷血管的內(nèi)皮襯，使其更容易形成血栓。如上所述，癌癥治療中所使用的化療劑，如蒽環(huán)類藥物、烷化劑、抗代謝藥物、抗微管藥物等，也可以導(dǎo)致心臟毒性。

與HF有關(guān)的主要病理生理是收縮功能障礙，其為心肌收縮力的損傷(每次心跳的射血量隨之減少)。伴隨心室腔代償性擴(kuò)張的收縮功能障礙導(dǎo)致心力衰竭的最常見形式，“擴(kuò)張型心肌病”。與收縮功能障礙對(duì)應(yīng)的是舒張功能障礙，是心室充血能力的損傷，其在即使保留左心室功能的情況下也可以導(dǎo)致心力衰竭。心力衰竭最終與心肌細(xì)胞的功能失常有關(guān)，其涉及有效收縮和松弛能力的降低。

許多相同的基礎(chǔ)疾病可以引起收縮和/或舒張功能障礙，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、病毒感染、瓣膜功能障礙和遺傳疾病。有這些疾病的患者通常表現(xiàn)出相同的典型癥狀：氣短、水腫和無法抑制的疲勞。在大約一半的擴(kuò)張型心肌病患者中，其心功能障礙的原因是冠脈粥樣硬化所產(chǎn)生的缺血性心臟病。這些患者有過單次心肌梗死或多次心肌梗死，由此產(chǎn)生的瘢痕和重塑后果造成擴(kuò)張和低收縮性心臟的發(fā)展。

更新近的發(fā)現(xiàn)是心力衰竭患者的炎癥細(xì)胞因子增加。事實(shí)上，TNF-a和IL-6的水平升高與血流動(dòng)力學(xué)異常程度之間有直接關(guān)系。同樣地，TNF-a水平越高，心力衰竭癥狀越嚴(yán)重。有趣的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TNF-a不由正常人類心臟表達(dá)，而是由衰竭的人類心臟大量表達(dá)。另外，TNF-a可以誘導(dǎo)其它炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。

已知許多化合物對(duì)于預(yù)防和治療心力衰竭有用，包括α-腎上腺素拮抗劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、β-腎上腺素拮抗劑、抗高血壓劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、開放鉀通道的血管擴(kuò)張劑、腎素抑制劑和血清素拮抗劑。但是，從總?cè)丝谥行牧λソ叩幕疾÷矢吆瓦@些患者的預(yù)后差來看，仍十分需要采用新作用機(jī)制并在緩解癥狀、安全性和患者死亡率方面可以在長期和短期均具有更好效果的藥劑。新藥劑可以為患有心力衰竭或正處于心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者提供實(shí)現(xiàn)更好臨床效果的手段。

發(fā)明概述

本發(fā)明包括治療心功能障礙及其相關(guān)疾病的方法和組合物。

一方面，本發(fā)明包括治療以下疾病的方法：肥大、高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病、缺血再灌注損傷和炎性病因的急性心力衰竭、即與哺乳動(dòng)物心臟移植有關(guān)的心肌炎和急性心臟排斥，所述方法包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的雙膦酸類、其功能類似物或其藥學(xué)上有效的鹽。