[發(fā)明專利]改進的制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080046305.6
• 申請日: 2010-10-15
• 公開（公告）號: CN102573791B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發(fā)明（設計）人: R·米勒-瓦爾茨;L-M·菲格
• 申請（專利權）人: 雅戈泰克股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發(fā)明涉及在定量霧化吸入器中使用的藥物懸浮氣溶膠制劑。

背景技術

藥物氣溶膠制劑典型地包含懸浮于或溶解于液化氣體推進劑中的原料藥。定量霧化吸入器典型地由用于儲存承受壓力的氣溶膠制劑的筒(canister)組成，所述筒的一端采用計量閥封閉。所述筒和閥受控于驅動器(actuator)，所述驅動器包含用于驅動計量閥的工具(通過所述計量閥可以精確地分配固定劑量的氣溶膠制劑)和接口管(通過所述接口管分配劑量的氣溶膠制劑被引導進入患者口中)。

從定量霧化吸入器釋放的藥物的每一個劑量應該采用由監(jiān)管部門設定的非常窄的劑量變化耐受性來計量。而且，因為定量霧化吸入器通常含有多重劑量的原料藥，必須保證貫穿吸入器壽命始終的定量給藥的精確度，所述壽命可以長達一個月甚至更長。

當定量霧化吸入器含有懸浮氣溶膠制劑(即，一種氣溶膠制劑，其中原料藥顆粒懸浮于液化氣體推進劑中)時，顆粒傾向于在所述筒和計量閥的內表面沉積，這經常是個問題。這能夠導致遞送劑量的不能接受的變化以及遞送劑量的減少。當以非常低的濃度使用原料藥時，沉積可以是一個特定的問題。如果每次驅動所遞送的原料藥的濃度非常低，那么任何由于沉積而引起的劑量損失將導致嚴重的定量給藥問題。特別地，二水合富馬酸福莫特羅，以及丙酸氟替卡松是潛在的材料，并因此旨在以非常低的濃度來使用。

現(xiàn)有技術已經致力于顆粒沉積的問題。WO96/32099公開了采用某種非粘性聚合物(例如碳氟化合物)涂覆的筒，亦可參見例如WO-A-96/32150和US-A-6,596,260。這樣的聚合物的缺點包括某些氣溶膠推進劑中其某些成分的部分溶解度的危險，而且這樣的涂層本身就需要經受安全性測試和產品制劑開發(fā)以保證安全和穩(wěn)定的產品。這些聚合物和必需的測試能夠增加 生產成本。

WO 0224552公開了加熱下將多層氟聚合物應用于筒的方法。這不僅是費勁而昂貴的，而且關于在筒生產中所使用的某種金屬也能夠產生問題。用于形成筒的最常用的金屬是鋁合金。聚合物涂層必須經受加熱處理以使其固化，其能夠導致筒的強度受到損害，因為所述金屬在加熱應用下能夠變得更加柔軟和可塑。

聚合物涂層材料本身還能夠與某種氣溶膠制劑的某些成分不相容并且能夠導致污染，因為可浸出的化合物有可能進入到制劑中。這樣的可浸出的化合物能夠導致原料藥的降解并且還導致不太有效和不太穩(wěn)健的產品

在懸浮氣溶膠制劑領域中，仍然需要減少或消除藥物顆粒沉積而勿需借助于涂層筒的使用。

發(fā)明內容

令人驚訝地，本申請人已發(fā)現(xiàn)在懸浮氣溶膠制劑中所使用的潤濕劑能夠對減少藥物顆粒沉積以及改進遞送劑量一致性和遞送劑量的空氣動力學粒度分布起作用。在不具有表面涂層的筒中觀察到該效果。

在本發(fā)明的一個方面中，提供了在含有包含懸浮于HFA推進劑中的二水合富馬酸福莫特羅和丙酸氟替卡松顆粒的懸浮氣溶膠制劑的定量霧化吸入器中，潤濕劑用于減少顆粒在筒壁和計量閥上的沉積的用途。

在本發(fā)明的另一個方面中，提供了在含有包含懸浮于HFA推進劑中的二水合富馬酸福莫特羅和丙酸氟替卡松顆粒的懸浮氣溶膠制劑的定量霧化吸入器中，減少顆粒在筒壁和計量閥上的沉積的方法，所述方法包含向所述制劑中加入潤濕劑的步驟。

所述潤濕劑可以選自醇類，更特別地乙醇、二醇類或多元醇類，如丙二醇、甘油、丁二醇或其混合物。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述潤濕劑是乙醇，并且更特別地是脫水的乙醇。

本領域技術人員將能夠根據懸浮氣溶膠制劑中所使用的原料藥的濃度、推進劑的性質以及所使用的任何其他佐劑或賦形劑的性質來優(yōu)化所使用的潤濕劑的量。如果潤濕劑是一種或兩種原料藥的溶劑，那么應該以避免旨在保持懸浮態(tài)的原料藥或任何賦形劑的溶液化或部分溶液化的量使用所述潤濕劑。

人們認為潤濕劑促進了懸浮于液化推進劑中的原料藥顆粒的濕潤，所述濕潤防止原料藥變得部分溶液化。原料藥的部分溶液化能夠引起奧斯特瓦爾德熟化(Ostwald ripening)，顆粒生長，以及最終的制劑穩(wěn)定性喪失。部分溶液化在以非常低的濃度使用原料藥的制劑中將是特別不利的，因為為此目的即使是最輕微量的原料藥的損失也會在從吸入器中噴出的劑量的變化方面產生夸大的效果。

當以低的或非常低的濃度使用高效能材料如二水合富馬酸福莫特羅和丙酸氟替卡松時，配方設計師需要達到的在為了達到預期效果而提供足夠的潤濕劑的同時避免溶液化的平衡可以特別地細致。兩種原料藥(每一種都具有其獨特的物理性質，如溶解度)的存在使得所述平衡更加復雜。