[發(fā)明專利]藥物組合物、藥物劑型、其制備方法、治療方法及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080044077.9
• 申請日: 2010-10-01
• 公開（公告）號: CN102573808A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P.施耐德;W.艾森賴克;N.皮爾恩克布
• 申請（專利權(quán)）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/155;A61K45/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含SGLT-2抑制劑藥物與組合藥物(partner?drug)的固定劑量復(fù)合劑(fixed?dose?combination)的藥物組合物、其制備方法及其治療某些疾病的用途。

在更詳細(xì)方面中，本發(fā)明涉及所選SGLT-2抑制劑藥物與具體組合藥物的固定劑量復(fù)合劑(FDC)的口服固體劑型。另外，本發(fā)明涉及制備該藥物劑型的方法。另外，本發(fā)明涉及藥物組合物及藥物劑型的用途，其用于治療和/或預(yù)防所選疾病及醫(yī)學(xué)疾病，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常及高血糖癥的疾病。此外，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防這些疾病及醫(yī)學(xué)疾病的方法，其中向有需要的患者給予本發(fā)明的藥物組合物或藥物劑型。

現(xiàn)有技術(shù)

II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)期壽命顯著縮短。因為糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風(fēng)險增加2至5倍有關(guān)。

在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進(jìn)行多次葡萄糖測量。

英國前瞻性糖尿病研究(United?Kingdom?Prospective?Diabetes?Study，UKPDS)證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強(qiáng)化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善(HbA1c差異為約0.9％)。此外，即使在強(qiáng)化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因于β細(xì)胞功能退化所致。重要地，強(qiáng)化治療不與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少相關(guān)。因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因為現(xiàn)有抗高血糖療法的長期功效、耐受性及給藥便利性的限制。

療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始(initial)或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。

治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或心血管并發(fā)癥)的主要原因。

因此，存在對具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關(guān)的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足的需要。

SGLT2抑制劑代表一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中公開為SGLT2抑制劑，例如公開于WO?01/27128、WO?03/099836、WO?2005/092877、WO?2006/034489、WO?2006/064033、WO?2006/117359、WO?2006/117360、WO?2007/025943、WO?2007/028814、WO?2007/031548、WO?2007/093610、WO?2007/128749、WO?2008/049923、WO?2008/055870、WO?2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統(tǒng)糖排泄誘導(dǎo)劑及作為治療糖尿病的藥物。

在其它機(jī)理中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病靶點。穿過腎上皮細(xì)胞再吸收過濾的葡萄糖將經(jīng)位于小管的刷狀緣膜(brush-border?membrane)中的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT)沿鈉梯度進(jìn)行。存在至少三種表達(dá)模式以及物理化學(xué)特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達(dá)于腎臟中，而SGLT1還表現(xiàn)于如腸、結(jié)腸、骨骼及心肌的其他組織中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖感應(yīng)器而不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其它相關(guān)但尚未表征的基因還可能進(jìn)一步促進(jìn)腎臟葡萄糖再吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大于10mM時飽和，從而導(dǎo)致糖尿(“糖尿病”)。此閾濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)的實驗中已顯示，抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而導(dǎo)致血糖濃度降低且導(dǎo)致糖尿。

本發(fā)明目的

本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其對該SGLT2抑制劑及組合藥物具有高含量均一性。