[發(fā)明專利]皮下抗HER2抗體配制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080043414.2
• 申請日: 2010-07-28
• 公開（公告）號: CN102573789A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M.阿德勒;U.格勞肖普夫;H-C.馬勒;O.B.斯托赫
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 岑曉東

本發(fā)明涉及供皮下注射用的藥學(xué)活性抗HER2抗體，或此類抗體分子的混合物的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑。在較高量的抗HER2抗體或其混合物外，此類配制劑包含緩沖劑、穩(wěn)定劑或兩種或更多種穩(wěn)定劑的混合物、非離子型表面活性劑和有效量的至少一種透明質(zhì)酸酶酶。本發(fā)明還涉及用于制備所述配制劑的方法及此類配制劑的用途。

抗體的藥學(xué)用途在過去數(shù)年里已經(jīng)增加。在許多情況中，經(jīng)由靜脈內(nèi)(IV)路徑注射此類抗體。不幸地，可以經(jīng)由靜脈內(nèi)路徑注射的抗體量受限于抗體的物理-化學(xué)特性，特別地受限于其在合適的液體配制劑中的溶解度和穩(wěn)定性及受限于輸注液體的體積。備選的施用途徑是皮下或肌肉內(nèi)注射。這些注射途徑要求要注射的最終溶液中的高蛋白質(zhì)濃度[Shire，S.J.，Shahrokh，Z.等，“Challenges?in?the?development?of?high?protein?concentration?formulations”，J.Pharm.Sci.2004；93(6)：1390-1402；Roskos，L.K.，Davis?C.G.等，“The?clinical?pharmacology?of?therapeutic?antibodies”，Drug?Development?Research?2004；61(3)：108-120]。為了增加體積，及由此增加治療劑量(其可以安全且舒適地皮下施用)，已經(jīng)提出了使用糖胺聚糖酶酶以增加可以注射抗體配制劑的間質(zhì)空間[WO2006/091871]。

目前出售的治療用途的藥學(xué)活性抗體的穩(wěn)定的配制劑的例子如下：

HERCEPTIN^TM(曲妥單抗(Trastuzumab))是一種針對HER2受體的單克隆抗體(抗HER2抗體)，其目前在歐洲以150mg凍干粉末(含有抗體、二水合α，α-海藻糖、L-組氨酸和鹽酸L-組氨酸和聚山梨酯20)形式銷售，所述凍干粉末應(yīng)當(dāng)為了輸注用注射用水重建以產(chǎn)生約21mg/ml的注射劑量。在美國和許多其它國家，銷售含有440mg曲妥單抗的多劑管形瓶。

AVASTIN^TM(貝伐單抗(Bevacizumab))是一種針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，其目前在歐洲以兩類管形瓶中的液體配制劑銷售：分別為a)4ml中的100mg貝伐單抗和b)16ml中的400mg貝伐單抗，提供含有下列賦形劑的注射用水中的25mg/ml終濃度：二水合海藻糖、磷酸鈉和聚山梨酯20。

雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了上述抗體配制劑適合于靜脈內(nèi)施用，但是期望提供供皮下注射用的治療活性抗體的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑。皮下注射的優(yōu)點(diǎn)在于它容許醫(yī)學(xué)從業(yè)人員在對患者相當(dāng)短的干預(yù)中將其實(shí)施。此外，可以訓(xùn)練患者自己實(shí)施皮下注射。此類自身施用在維持劑量給藥期間特別有用，因?yàn)椴恍枰t(yī)院護(hù)理(醫(yī)學(xué)資源利用降低)。通常，經(jīng)由皮下路徑的注射限于約2ml。對于需要多劑的患者，可以在身體表面的多個(gè)部位注射多個(gè)單位劑量配制劑。

皮下施用的下列兩種抗體產(chǎn)品已經(jīng)出售。

HUMIRA^TM(阿達(dá)木單抗(Adalimumab))是一種針對腫瘤壞死因子α(TNFα)的單克隆抗體，其目前在歐洲以皮下應(yīng)用的0.8ml注射體積中的40mg劑量形式銷售(濃度：50mg抗體/ml注射體積)。

XOLAIR^TM(奧馬珠單抗(Omalizumab))是一種針對免疫球蛋白E的單克隆抗體(抗IgE抗體)，其目前以150mg凍干粉末(含有抗體、蔗糖、組氨酸和一水合鹽酸組氨酸和聚山梨酯20)形式銷售，所述凍干粉末應(yīng)當(dāng)用皮下注射用水重建以產(chǎn)生125mg/ml注射劑量。

目前在市場上不可購得適合于皮下施用的高度濃縮的穩(wěn)定的藥物抗HER2抗體配制劑。因此，期望提供皮下注射的治療活性抗體的此類高度濃縮的穩(wěn)定的藥物配制劑。

對下皮注射胃腸外藥物一般限于小于2ml的體積，這是由于注射后產(chǎn)生的反壓力所致皮下(SC)組織中對水力傳導(dǎo)的粘彈性阻力[Aukland?K.和Reed?R.，“Interstitial-Lymphatic?Mechanisms?in?the?control?of?Extracellular?Fluid?Volume”，Physiology?Reviews”，1993；73：1-78]，及由于疼痛的感覺。