技術領域

本發明涉及一種可用于合成藥物活性化合物，尤其是中性內肽酶(NEP)抑制劑的新方法，新方法的步驟和新型中間體。

發明背景

本發明涉及一種制備聯苯基丙氨酸的N-?；苌锏姆椒?。在合成藥物活性化合物，尤其是中性內肽酶(NEP)抑制劑中，聯苯基丙氨酸的N-?；苌锸侵匾闹虚g體，所述藥物活性化合物例如為描述于美國專利No.4,722,810、美國專利No.5,223,516、美國專利No.4,610,816、美國專利No.4,929,641、南非專利申請84/0670、UK?69578、美國專利No.5,217,996、EP?00342850、GB?02218983、WO?92/14706、EP?00343911、JP?06234754、EP?00361365、WO?90/09374、JP?07157459、WO?94/15908、美國專利No.5,273,990、美國專利No.5,294,632、美國專利No.5,250,522、EP?00636621、WO?93/09101、EP?00590442、WO?93/10773、WO2008/031567和美國專利No.5,217,996中的那些。

通常，制備聯苯基丙氨酸衍生物的合成方法使用昂貴的原料如非天然的D-酪氨酸。此外，所述方法需要使用三氟甲烷磺酸酐以活化酚羥基從而進行芳基偶聯反應以獲得所需聯苯結構，三氟甲烷磺酸酐也是昂貴的。該合成途徑的一個實例描述于Journal?of?Medicinal?Chemistry?1995，第38卷，No.10期。方案1顯示了這些方法中的一種：

方案1

因此，強烈需要開發制備聯苯基丙氨酸衍生物的廉價方法。發現本發明滿足了該目的，由此提供了工業上有利的方法。

發明概述

本發明提供了一種制備如本文中所定義的式(3)的N-?；摫交彼岬姆椒?。根據本發明的制備式(3)化合物的新方法概述于方案2中。通過使如本文中所定義的聯苯基甲醛、如本文中所定義的N-?；拾彼?A)與如本文中所定義的酐(B)在堿性條件下反應而得到如本文中所定義的式(1)化合物。接下來將所述式(1)化合物轉化為如本文中所定義的式(2)化合物，又將式(2)化合物氫化，例如用氫氣和炭載鈀氫化，提供式(3)化合物?？蓪⑹?3)化合物轉化成中性內肽酶(NEP)抑制劑，例如如Journal?of?Medicinal?Chemistry，1995，第38卷，No.10，1691和以上所引用的專利文獻所述，其各自的公開內容通過引用并入本文。

概述于方案2中的合成方法使用廉價原料和試劑，由此適合用于工業生產。

方案2

發明詳述

步驟a：

在第一實施方案中，本發明涉及一種制備式(1-a)化合物或其鹽的方法：

優選其中式(1-a)化合物為式(1)化合物：

其中R1為C_1-7烷基，優選甲基，或C_6-10芳基，優選苯基，

所述方法包括使

或其鹽，

與式(A)化合物或其鹽

(A)，其中R1如對式(1-a)化合物所定義，以及(R2CO)₂O，其中R2為C_1-7烷基，優選甲基或丙基，最優選甲基或乙基，

在堿性條件下反應而提供式(1-a)化合物。

上述反應可在本領域通常已知的溶劑中進行，例如在如下溶劑(稱為溶劑I)存在下進行，該溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、庚烷、乙酸、丙酸、異丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐。

優選地，酐(B)為乙酸酐或丙酸酐。

術語“在堿性條件下”指所述步驟需要堿。優選地，所述堿選自三乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鈉或丙酸鉀。

優選地，步驟a在80℃至回流的反應溫度下進行，優選以0.5-48小時的反應時間進行。