[發明專利]附加了水溶性長鏈分子的修飾的促紅細胞生成素有效

申請號：	201080041033.0	申請日：	2010-09-15
公開（公告）號：	CN102497877A	公開（公告）日：	2012-06-13
發明（設計）人：	谷敍孝;藤井俊秀;渡邊裕幸;前田博文	申請（專利權）人：	株式會社鐘化
主分類號：	A61K38/22	分類號：	A61K38/22;A61K9/06;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/34;A61P7/06;A61P43/00
代理公司：	北京市柳沈律師事務所 11105	代理人：	張永新
地址：	日本***	國省代碼：	日本;JP
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摘要：
搜索關鍵詞：	附加水溶性分子修飾紅細胞生成
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及含有附加了水溶性長鏈分子的促紅細胞生成素的藥物組合物。

背景技術

為了改善貧血，以基因重組方法生產促進造血的激素即促紅細胞生成素(有時記為EPO)，提高了其作為治療貧血癥的藥品的實際效果。已知在人來源的EPO上附加水溶性長鏈分子聚乙二醇(有時記為PEG)，可阻止EPO在肝臟中的代謝，延長其在血液中的壽命(專利文獻1)。通過該延長在血液中停留時間的效果，實現了延長藥效的持續時間、減少給藥頻率的優點，因而，不限于EPO，其他被PEG修飾了的蛋白質制劑作為新一代藥品已獲得矚目，其中一部分已被實際應用。

在將蛋白質進行PEG修飾的情況下，所附加的PEG的分子量越高，又或者附加數目越多，則蛋白質具有越難以被代謝的傾向。因而，向體內給藥附加了多個大分子量的PEG分子的蛋白質時，預計所述蛋白質在血液中的壽命將變長(非專利文獻1)。另一方面，在通過結合受體而表達生理活性的EPO等蛋白質的情況下，所附加的水溶性長鏈分子的分子量越大、附加數目越多，則在體內的生理活性越低。

在用PEG修飾具有上述人來源的序列的EPO(有時記為人EPO)的情況下，據報道，大鼠尾靜脈單次給藥52位賴氨酸上附加了1分子PEG的PEG修飾EPO(有時記為單PEG體)，其造血活性(以網織紅細胞的增加為指標)的持續效果好(專利文獻1)。

另一方面，目前使用的人EPO制劑是經靜脈、皮下、肌肉內等途徑給藥的。此外，也可致力于經口、經鼻吸收制劑的研究(專利文獻2)。血管內給予人EPO制劑缺乏通用性，希望有給藥方法更簡便、注射后的疼痛等患者負擔少，并且藥效持續的EPO制劑。

據報道，人類中由慢性腎功能不全或化療劑或外科手術等引起的貧血癥狀，也可見于寵物動物的貓或狗中，占這些動物的大多數死因。例如以貓(日本國內)為例，1996年以來的10年間，慢性腎功能不全由0.64％大幅增加至3.95％，在疾病排位中由第28位增加至第4位(非專利文獻2)。在動物的貧血治療中，也使用EPO制劑進行治療。但是，由于EPO樣生理活性蛋白質具有物種固有的氨基酸序列，因此在人以外的動物中給予人來源的EPO制劑，可能會導致抗EPO抗體的表達。由此可見，近年來，對具有各種固有氨基酸序列的貓或狗治療用EPO制劑的實用化展開了研究。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開WO02/32957

專利文獻2：日本特開昭62-89627

非專利文獻

非專利文獻1：Polyethylene?glycol-conjugated?pharmaceutical?proteins；PSTT，第1卷，第8期，1998，352-356

非專利文獻2：多摩獸醫臨床研究會調查報告(2006年度)

發明內容

發明要解決的問題

本發明的課題在于提供含有EPO為有效成分、具有高生理活性、且在生物體內的穩定性高的藥物組合物，所述藥物組合物的特征是通過給藥于人和/或動物后，造血效果維持7天以上。

解決課題的方法

本發明人就使用PEG對EPO進行化學修飾展開了詳細探討，結果發現：根據PEG的附加數目、分子量或構造，造血效果維持7天以上，從而完成了本發明。