[發明專利]疫苗

無效

• 申請號: 201080037430.0
• 申請日: 2010-06-24
• 公開（公告）號: CN102548578A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: N·布萊斯;P·雷奧爾特;V·范謝爾彭澤爾西姆;V·瓦西列夫
• 申請（專利權）人: 魁北克益得生物醫學公司;葛蘭素史密斯克萊生物公司
• 主分類號: A61K39/155
• 分類號: A61K39/155;C07K14/115;C07K14/135
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 閔丹

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年6月24日提交的美國臨時申請61/219,958的申請日的權利，該申請的公開內容通過引用并入本文。

依照37C.F.R.§1.71(E)的版權通告

本專利文件的部分公開內容含有受到版權保護的材料。版權所有者不反對專利文件或專利公開中使用的提交到Patent?and?Trademark?Office的專利文件或記錄中出現的任何復制件，但除此之外保留所有版權利。

背景

本公開涉及免疫性領域。更具體來說，本公開涉及引發免疫反應的組合物和方法，所述免疫反應能夠減少由下呼吸道感染的主要致病原因導致的感染和/或感染癥狀。

人呼吸道合胞病毒(RSV)、人間質肺炎病毒(hMPV)和副流感病毒(PIV1-4)是1歲以下嬰兒下呼吸道感染(LRI)的最常見病因。這些病毒引起的疾病譜包括多種呼吸道癥狀，從鼻炎和中耳炎到肺炎及毛細支氣管炎，后兩種疾病引起相當的發病率和死亡率。

人呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科、肺炎病毒亞科、肺病毒屬的病原性病毒。RSV的基因組是編碼11個蛋白的負鏈RNA分子。RNA基因組與病毒N蛋白緊密關聯形成包裹在病毒包膜內的核衣殼。根據G糖蛋白的抗原性的不同，已有兩組人RSV株被描述，A和B組。

人間質肺炎病毒(hMPV)，與人呼吸道合胞病毒(RSV)一樣，被劃分到副粘病毒科中的肺炎病毒亞科。但是hMPV在遺傳學上最接近的是禽間質肺炎病毒(以前被稱為火雞鼻氣管炎病毒)。這兩種病毒分類到間質肺炎病毒屬，其中hMPV是該屬中第一個在人中引起疾病的病毒。hMPV首次由荷蘭研究者在2001年描述，已在除南極洲的所有大陸的國家鑒定到。hMPV是單負鏈RNA包被的病毒。到目前為止，已鑒定到hMPV的兩個主要組(A和B)和4個亞組。

人副流感病毒是一組副粘病毒，是僅次于呼吸道合胞病毒(RSV)的引起幼童呼吸道疾病的原因。人副流感病毒被劃分到副粘病毒亞科，呼吸道病毒屬。和RSV一樣，人副流感病毒(HPIVs)可能導致一生中反復感染。這些感染常表現為上呼吸道疾病(如感冒或咽喉痛)。HPIVs也可能導致嚴重的帶有反復感染的下呼吸道疾病(包括肺炎、支氣管炎和細支氣管炎)，特別是在老人、在免疫系統缺損的患者中。四種HPIVs(血清型1-4)中的每一種具有不同的臨床和流行病學特性。HPIV-1和HPIV-2的最鮮明的臨床特征是哮吼(喉氣管支氣管炎)。HPIV-3經常與嚴重的下呼吸道疾病相關，包括支氣管炎和肺炎。HPIV-4很少與嚴重的疾病關聯。

已嘗試了各種方法希望產生抗這些呼吸道病毒的安全有效疫苗，能夠在健康和有風險的群體中引發持久和保護性免疫反應。但是目前為止，評估過的候選物中沒有一個被證明作為疫苗是安全有效的，可以預防感染和/或減少或預防疾病，包括這些病毒導致的下呼吸道感染(LRIs)。

發明概述

本公開涉及包含至少兩種副粘病毒F蛋白抗原的免疫原性組合物，所述F蛋白抗原選自人類下呼吸道感染的主要致病病毒。本文公開的免疫原性組合物包含選自間質肺炎病毒(hMPV)、副流感病毒(PIV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的至少兩種F蛋白抗原。組合物中的抗原是經過改造使三聚體融合前(prefusion)構象穩定的重組F蛋白。還公開了編碼所述重組抗原的核酸，以及制備抗原并利用抗原引發對至少兩種所述病毒特異的免疫反應的方法，從而例如免于感染和/或感染這些病原體所導致的疾病。

附圖說明

圖1A的示意圖突出了RSV?F蛋白結構特點。圖1B是示范性RSV?Prefusion?F?(PreF)抗原的示意圖。

圖2是RSV、hMPV和PIV的示范性F蛋白多肽的序列比對。

圖3A的系統發生樹顯示幾例hMPV病毒株的相關性。圖3B的表總結了％同一性的逐對比較。

圖4A的系統發生樹顯示幾例PIV-3病毒株的相關性。圖4B的表總結了％同一性的逐對比較。

圖5A的系統發生樹顯示幾例RSV病毒株的相關性。圖5B的表總結了％同一性的逐對比較。

圖6A和B的條形圖展示了PreF抗原引發的IgG和RSV特異性中和抗體的效價。

圖7顯示了RSV?PreF抗原給小鼠提供的抗攻擊保護作用。