[發(fā)明專利]非布索坦的晶形

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080036216.3
• 申請(qǐng)日: 2010-06-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102803240A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·皮蘭;L·梅茨格
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56;A61K31/426;A61P19/06
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進(jìn);艾尼瓦爾

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明包括2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲噻唑-5-甲酸的晶形(crystalline?form)。

發(fā)明背景

具有下式的非布索坦-2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲噻唑-5-甲酸，

為黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，其為痛風(fēng)患者的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療所需。非布索坦不推薦用于治療無(wú)癥狀性高尿酸血癥。非布索坦以片劑形式給藥，以的名稱銷售于美國(guó)和歐盟。

PCT公開(kāi)號(hào)WO?1992/109279描述了非布索坦。PCT公開(kāi)號(hào)WO?1999/065885、PCT公開(kāi)號(hào)WO?2003/082279、PCT公開(kāi)號(hào)WO?2008/067773、CN?100546985、CN?101139325、CN?101085761、CN?101412700、CN?101386605、CN?101648926、CN?101671314、CN?101684107和Hetrocycles，47，2，857-864描述了包括A、B、C、D、G、H、I、J、K和M形式(form)的非布索坦晶形，以及非晶形式。

本發(fā)明涉及非布索坦-2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲噻唑-5-甲酸的固態(tài)物理性質(zhì)。這些性質(zhì)可通過(guò)控制獲得固態(tài)2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲噻唑-5-甲酸的條件而影響。

多形性(不同晶形的出現(xiàn))是一些分子和分子絡(luò)合物的性質(zhì)。單個(gè)分子可產(chǎn)生多種多形體，所述多形體具有不同晶體結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如熔點(diǎn)、熱性能(例如由熱重分析-“TGA”，或差示掃描量熱法-“DSC”測(cè)量)、X射線衍射圖、紅外吸收指紋和固態(tài)NMR光譜。一種或多種這些技術(shù)可用來(lái)區(qū)分化合物的不同的多形性形式。

發(fā)現(xiàn)藥學(xué)產(chǎn)品的新的多形性形式和溶劑化物可提供具有期望的加工性質(zhì)的材料，所述性質(zhì)如易處理、易加工、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、易提純或作為促進(jìn)轉(zhuǎn)化為其它多形性形式的期望的中間體晶形。藥學(xué)上有用的化合物的新的多形性形式和溶劑化物也可提供機(jī)會(huì)以改進(jìn)藥學(xué)產(chǎn)品的性能特征。它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家為了制劑最佳化而可用的全部材料，例如通過(guò)提供具有不同性質(zhì)(例如更好的加工或處理特征、改進(jìn)的溶解情況(profile)或改進(jìn)的貯藏期限)的產(chǎn)品。至少因這些理由，需要非布索坦另外的多形體。

發(fā)明內(nèi)容

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括稱為形式F1的結(jié)晶非布索坦。形式F1可由選自以下的數(shù)據(jù)表征：在5.8°、6.8°、8.1°、11.8°和17.4°±0.2°2θ有峰的粉末XRD圖案；基本如圖1描繪的XRPD圖案；在123.8、163.1和168.5±0.2ppm有信號(hào)的固態(tài)¹³C?NMR光譜；在100至180ppm的化學(xué)位移范圍內(nèi)在呈現(xiàn)最低化學(xué)位移的信號(hào)和另一個(gè)信號(hào)之間的化學(xué)位移差為23.4、62.7和68.1±0.1ppm的固態(tài)¹³C?NMR光譜；基本如圖2或3描繪的固態(tài)¹³C?NMR光譜；和它們的組合。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括稱為形式F2的結(jié)晶非布索坦。形式F2可由選自以下的數(shù)據(jù)表征：在3.0°、5.9°、8.8°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的粉末XRD圖案；基本如圖4或圖5描繪的XRPD圖案；在112.3、163.9、168.8±0.2ppm有信號(hào)的固態(tài)¹³C?NMR光譜；在100至180ppm的化學(xué)位移范圍內(nèi)在呈現(xiàn)最低化學(xué)位移的信號(hào)和另一個(gè)信號(hào)之間的化學(xué)位移差為11.5、63.1和68.0±0.1ppm的固態(tài)¹³CNMR光譜；基本如圖6或7描繪的固態(tài)¹³C?NMR光譜；和它們的組合。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括稱為形式F10的結(jié)晶非布索坦。形式F10可由選自以下的數(shù)據(jù)表征：在6.7°、7.7°、12.8°、13.3°和20.0°±0.2°2θ有峰的X射線粉末衍射圖案；基本如圖8描繪的X射線粉末衍射圖案；在112.7、125.7、132.4和168.3±0.2ppm有信號(hào)的固態(tài)¹³CNMR光譜；在100至180ppm的化學(xué)位移范圍內(nèi)在呈現(xiàn)最低化學(xué)位移的信號(hào)和另一個(gè)信號(hào)之間的化學(xué)位移差為11.7、24.7、31.4和67.3±0.1ppm的固態(tài)¹³C?NMR光譜；基本如圖9或10描繪的固態(tài)¹³C?NMR光譜；和它們的組合。