[發(fā)明專利]用于制備N-取代的吡啶*化合物的方法和物質(zhì)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080035008.1
• 申請日: 2010-07-23
• 公開（公告）號: CN102471274A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·海因德爾;H·馬爾茨;A·施密特
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D401/04;C07D473/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 柯珂;郭文潔

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及通過使用N-雜芳基取代的吡啶(Zincke鹽)并使它與親核的胺反應(yīng)、用于合成N-取代的吡啶化合物的方法。在這種反應(yīng)中，Zincke鹽的吡啶環(huán)與胺反應(yīng)，胺誘導(dǎo)環(huán)開放和隨后的環(huán)閉合，從而胺的氮變?yōu)镹-取代的吡啶環(huán)的一部分。優(yōu)選地，所述胺是伯胺。還公開了新的嘌呤-取代的吡啶基化合物，例如，其可以在上述反應(yīng)中使用。

例如，在藥物設(shè)計(jì)中，或作為有機(jī)合成的一般中間物，特別是在天然產(chǎn)物合成中，吡啶化合物是特別令人感興趣的(Cheng，W.-C.et?al.，Organic?Preparations?and?Procedures?International?34(2002)585-608)。

某些取代的吡啶化合物分別在NAD或NAD類似物的合成中具有大的功用(Walt，D.R.et?al.，Journal?of?the?American?Chemical?Society?106(1984)234-239；WO?2007/012494；DE?10?2006?035?020；Hockova，D.et?al.，Collection?of?Czechoslovak?Chemical?Communications?61(1996)1538-1548)。

某些雜芳基取代的吡啶化合物是已知的(Bredereck，H.et?al.，Angewandte?Chemie?72(1960)708)并已經(jīng)研究了例如溶劑化顯色現(xiàn)象(Masternak，A.et?al.，Journal?of?Physical?Chemistry?A?109(2005)759-766)。

具有羧基吡啶作為離去基團(tuán)的三嗪基活性染料作為用于棉花顯色的染料是已知的(Sugimoto，T.，Journal?of?the?Society?of?Dyers?and?Colourists?108(1992)497-500)。在這種情況下，吡啶部分作為離去基團(tuán)起作用，此時三嗪基染料在染色過程期間與親核體反應(yīng)。帶有環(huán)開放的Zincke樣的途徑將不會引起染料的固定。因而，在棉花的染色中使用的雜芳基取代的吡啶被認(rèn)為在Zincke反應(yīng)中不是有用的。

在取代的吡啶化合物的生產(chǎn)中標(biāo)準(zhǔn)的合成路線是通過吡啶衍生物的烷基化。然而，這種反應(yīng)僅在使用伯烷基鹵化物時是方便的。當(dāng)使用仲或叔烷基鹵化物時，作為不需要的副反應(yīng)發(fā)生消除，產(chǎn)量一般是低的。此外，當(dāng)使用具有附著到不對稱碳原子的鹵素原子的烷基鹵化物進(jìn)行烷基化時，在親核置換反應(yīng)期間可能發(fā)生外消旋作用。

通過使用“Zincke反應(yīng)”克服了所有這些限制，它是基于Zincke鹽與烷基或芳基胺類的反應(yīng)。Zincke鹽是活化的吡啶鹽，其能夠與伯胺(R-NH2)反應(yīng)。在這種反應(yīng)中，環(huán)開放被誘導(dǎo)，其隨后是對R取代的吡啶化合物的環(huán)閉合。Zincke反應(yīng)還可以用肼、羥基胺、羧基或磺酸酰肼來進(jìn)行。這些類型的Zincke反應(yīng)在溶液中使用和用于固相有機(jī)合成(Eda，M.et?al.，J.Org.Chem.65(2000)5131-5135)。

在本領(lǐng)域中，制備期望的Zincke鹽的主要途徑是通過使吡啶化合物與2，4二硝基鹵苯，優(yōu)選地與2，4二硝基氯苯和2，4二硝基溴苯反應(yīng)。

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)過程的上述描述顯而易見的是，當(dāng)前使用的活化試劑要么是有毒、爆炸性的，要么是危險(xiǎn)的，因而限于小規(guī)模的研究應(yīng)用。存在著各個方向的嘗試來以環(huán)境友好的方式進(jìn)行Zincke反應(yīng)，例如，通過使用微波輔助的合成。然而這種嘗試仍然依靠爆炸性的二硝基苯基化合物，不可能擴(kuò)大這種方法而不耗費(fèi)昂貴的預(yù)防措施(Vianna，G.H.R.et?al.，Letters?in?Organic?Chemistry?5(2008)396-398)。

因而非常需要改進(jìn)N-取代的吡啶化合物的合成，例如，通過避免危險(xiǎn)的活化試劑。新的較低危險(xiǎn)的活化試劑應(yīng)當(dāng)容許更安全的生產(chǎn)操作，容許在更大得多的規(guī)模下更容易的、更低風(fēng)險(xiǎn)的以及更有效的這樣的化合物的生產(chǎn)。

發(fā)明概述