[發明專利]Hedgehog信號傳導的吡啶基-三嗪抑制劑

無效

• 申請號: 201080034896.5
• 申請日: 2010-06-08
• 公開（公告）號: CN102573487A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 陶春林;H·韓;X·孫;N·德賽
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞資本權益有限責任公司
• 主分類號: A01N43/66
• 分類號: A01N43/66;A61K31/53
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明一般地涉及吡啶基-三嗪衍生物治療各種障礙、疾病和病理病癥的用途，并且更特別地涉及三嗪化合物抑制hedgehog信號傳導(signaling)途徑的用途以及化合物治療過度增殖(hyperproliferative)疾病和血管生成介導的疾病的用途。

發明背景

Hedgehog(Hh)基因在尋找果蠅(Drosophila?melanogaster)的胚胎致死突變體期間首次得到確認，發現Hh突變引起改變的幼蟲的區段模式化(Nusslein-Volhard，C.；Wieschaus，E.Nature?1980，287，795-801)。隨后，該基因在許多其它無脊椎動物和脊椎動物包括人類中得以確認。已經通過結合篩選小鼠基因組和cDNA文庫確認Hh基因的三種哺乳動物對應物，分別稱為Sonic?hedgehog(Shh)、Dessert?hedgehog(Dhh)和Indian?hedgehog(Ihh)(Echelard，Y.；Epstein，D.J.；等人，Cell?1993，75，1417-1430.)。Hh發生多個處理事件，包括C-末端域的自催化裂解并在裂解場所加入膽固醇部分，以及N-末端棕櫚酰基化以產生活性配體(Lee，J.J.；Ekker，S.C.；等人，Science?1994，266，1528-1537；Porter，J.A.；Young，K.E.；等人，Science?1996，274，255-259；Pepinsky，R.B.；Zeng，C.；等人，J.Biol.Chem.1998，273，14037-14045)。

分泌的Hh蛋白質的受體是多通道跨膜蛋白質Patched(Ptch)。在兩種脊椎動物同系物Ptch(Ptch1和Ptch2)中，對Ptch1的作用有更佳的理解。不存在Hh配體的情況下，Ptch抑制下游效應子Smoothened(Smo)的活性。Hh的結合滅活Ptch，引起Smo(Stone，D.M.；Hynes，M.；等人，Nature?1996，384，129-134)的激活。在果蠅(Drosophila)中，包含Fused(Fu)、Fused遏抑劑(SuFu)和Costal-2(Cos2)的蛋白復合物在Smo下游介導信號傳導并得到數種激酶類比如蛋白質激酶A(PKA)、糖原合成酶激酶3(GSK3)和酪蛋白激酶1(CK1)的協助。Fu和Cos2的哺乳動物同系物仍未得到確定，這表示哺乳動物和果蠅中信號傳導機理不同。Shh信號傳導所需要的數種哺乳動物特異性激酶類已得到確認(Varjosalo，M.；Bjorklund，M.；等人，Cell?2008，133，537-548；Mao，J.；Maye，P.；等人，J.Biol.Chem.2002，277，35156-35161；Riobo，N.A.；Haines，G.M.；等人，Cancer?Res.2006，66，839-845)。這些蛋白調節Gli(果蠅中的Ci)的功能，其是目前唯一確認的在Hh的直接下游起作用的轉錄因子。