[發明專利]無巖藻糖基化CD20抗體與氟達拉濱和/或米托蒽醌的聯合療法

無效

• 申請號: 201080034452.1
• 申請日: 2010-08-12
• 公開（公告）號: CN102470172A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: M.德雷林;D.A.海因里希;F.赫廷;C.克萊恩
• 申請（專利權）人: 羅切格利卡特公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28;A61P35/00;A61K31/70;A61K31/137
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 岑曉東

本發明涉及無巖藻糖基化CD20抗體與氟達拉濱和/或米托蒽醌用于治療癌癥的聯合療法。

發明背景

無巖藻糖基化的抗體

單克隆抗體的細胞介導的效應器功能可以通過工程化改造其寡糖組分來增強，如記載于，P.等，Nature?Biotechnol.17(1999)176-180及US6,602,684的。IgG1型抗體(即在癌癥免疫療法中最常使用的抗體)是在每個CH2域中的Asn297處具有保守的N連接的糖基化位點的糖蛋白。附著于Asn297的兩個復合雙觸角寡糖掩埋于各CH2域間，與多肽主鏈形成廣泛的接觸，并且其存在對于抗體介導效應器功能諸如抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)是至關重要的(Lifely，M.R.等，Glycobiology?5(1995)813-822；Jefferis，R.等，Immunol.Rev.163(1998)59-76；Wright，A和Morrison，S.L.，Trends?Biotechnol.15(1997)26-32)。，P.等.Nature?Biotechnol.17(1999)176-180和WO1999/54342顯示了β(1，4)-N-乙酰葡糖胺轉移酶III(“GnTIII”)(一種催化兩分型寡糖形成的糖基轉移酶)在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中的過表達顯著提高抗體的體外ADCC活性。N297碳水化合物的組成變化或其消除也影響Fc結合FcγR和Clq(，P.等，Nature?Biotechnol.17(1999)176-180；Davies，J.等，Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294；Mimura，Y.等，J.Biol.Chem.276(2001)45539-45547；Radaev，S.等，J.Biol.Chem.276(2001)16478-16483；Shields，R.L.等，J.Biol.Chem.276(2001)6591-6604；Shields，R.L.等，J.Biol.Chem.277(2002)26733-26740；Simmons，L.C.等，J.Immunol.Methods?263(2002)133-147)。

已經報告了討論無巖藻糖基化的和巖藻糖基化的抗體(包括抗CD20抗體)的活性的研究(例如Iida，S.等，Clin.Cancer?Res.12(2006)2879-2887；Natsume，A.等，J.Immunol.Methods?306(2005)93-103；Satoh，M.等，Expert?Opin.Biol.Ther.6(2006)1161-1173；Kanda，Y.等，Biotechnol.Bioeng.94(2006)680-688；Davies，J.等，Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294。

CD20和抗CD20抗體

CD20分子(又稱作人B淋巴細胞限制性分化抗原或Bp35)是一種已經廣泛描述的位于前B和成熟B淋巴細胞上的疏水性跨膜蛋白(Valentine，M.A.等，J.Biol.Chem.264(1989)11282-11287；及Einfeld，D.A.等，EMBO?J.7(1988)711-717；Tedder，T.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1988)208-212；Stamenkovic，I.等，J.Exp.Med.167(1988)1975-1980；Tedder，T.F.等，J.Immunol.142(1989)2560-2568)。CD20在大于90％的B細胞非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表達(Anderson，K.C.等，Blood?63(1984)1424-1433)，但是在造血干細胞、原B細胞、正常的漿細胞、或其它正常的組織上沒有找到(Tedder，T.F.等，J，Immunol.135(1985)973-979)。

存在著在其CD20結合模式和生物學活性方面顯著不同的兩種不同類型的抗CD20抗體(Cragg，M.S.等，Blood?103(2004)2738-2743；及Cragg，M.S.等，Blood?101(2003)1045-1051)。I型抗體，如例如利妥昔單抗(rituximab)(即一種具有85％或更高的巖藻糖量的非無巖藻糖基化抗體)在補體介導的細胞毒性中是有力的。

II型抗體，如例如托西莫單抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗體經由不依賴于胱天蛋白酶的凋亡及伴隨的磷脂酰絲氨酸暴露而有效啟動靶細胞死亡。