[發(fā)明專(zhuān)利]PRG4及其治療調(diào)制的應(yīng)用和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080033795.6
• 申請(qǐng)日: 2010-05-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102711796A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·薩利文;T·施米德特;E·R·特勒伊特;N·B·J·特勒伊特;D·薩利文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 盧布里斯有限責(zé)任公司;謝彭斯眼科研究所有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/17
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/17;A61K38/16;A61K31/728;A61K9/70;A61K47/38;A61P17/00;A61P1/00
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進(jìn);劉健

交叉參考

本申請(qǐng)要求2009年5月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/180,525的權(quán)益，該申請(qǐng)通過(guò)引用完全結(jié)合到本文中。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及蛋白質(zhì)PRG4(包括其蛋白多糖)和/或其治療調(diào)制的用途。特別是，本發(fā)明涉及組合物及其方法，包括手術(shù)潤(rùn)滑、體育潤(rùn)滑、治療口腔邊界潤(rùn)滑缺陷伴隨的疾病，皮膚填充劑，藥物遞送方法，和用于授乳潤(rùn)滑。

背景

蛋白多糖4(prg4)基因編碼稱(chēng)為巨核細(xì)胞刺激因子(MSF)、lubricin和淺表層蛋白(SZP)的高度糖基化蛋白質(zhì)。Lubricin首先是從滑膜液中分離，在軟骨-玻璃界面證明類(lèi)似于滑膜液的體外潤(rùn)滑能力。Lubricin后來(lái)被鑒定為滑膜成纖維細(xì)胞的產(chǎn)物。在大型粘液素內(nèi)O-聯(lián)β(1-3)Gal-GalNAc低聚糖如940個(gè)氨基酸的區(qū)域，由外顯子6編碼，也已被描述。首先將SZP局限在淺表層外植軟骨的表面，從條件培養(yǎng)基分離。這些分子(及其O-聯(lián)蛋白多糖)在本文統(tǒng)稱(chēng)為PRG4。已顯示PRG4存在于體內(nèi)在滑膜、肌腱和半月板表面，但尚無(wú)用PRG4作為潤(rùn)滑劑用于本文所述目的的說(shuō)明。

發(fā)明概述

在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于處理潤(rùn)滑的組合物及其使用方法。在各種實(shí)施方案中，此類(lèi)潤(rùn)滑包括，非限制性實(shí)例是，用作手術(shù)潤(rùn)滑劑，用于預(yù)防或減小術(shù)后粘連的治療，用于治療口腔潰瘍，用作體育潤(rùn)滑貼劑，用作皮膚填充劑，用于治療口干，用于藥物遞送方法或組合物，和用于授乳潤(rùn)滑。本文還提供用于治療上述任何病癥(或本文所述任何其它病癥)的PRG4蛋白(如純化或分離的PRG4蛋白)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，提供此類(lèi)組合物和方法用于治療性補(bǔ)充和強(qiáng)化口腔的邊界潤(rùn)滑分子。在本發(fā)明某些實(shí)施方案中描述觀察到PRG4mRNA表達(dá)于小鼠下頜下組織，提示PRG4蛋白是分泌入口腔內(nèi)。圖1說(shuō)明在各種小鼠下頜下腺的PRG4mRNA表達(dá)。通過(guò)使用瓊脂糖凝膠電泳篩選擴(kuò)增樣品中PRG4產(chǎn)物的存在。垂直泳道11-16含有來(lái)自6只不同小鼠下頜下腺組織的擴(kuò)增、確認(rèn)的PRG4?mRNA。

在本發(fā)明某些情況下描述觀察到PRG4蛋白保護(hù)口腔(包括咽喉)免受進(jìn)食、談話、吞咽、講話和/或其它口部功能產(chǎn)生的顯著剪切力。在本發(fā)明某些情況下還描述觀察到見(jiàn)于軟骨的邊界潤(rùn)滑的分子機(jī)制，包括分泌組分在動(dòng)態(tài)負(fù)荷的存在下介導(dǎo)剪切應(yīng)力的能力，當(dāng)用于潤(rùn)滑口腔時(shí)可能有用。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供適合局部應(yīng)用于患者口腔的口部護(hù)理組合物，制劑含有治療量的治療有效濃度的PRG4蛋白(包括例如糖基化的PRG4蛋白，如O-聯(lián)蛋白多糖)。在一些實(shí)施方案中，口部護(hù)理藥用組合物包含PRG4蛋白，所述蛋白懸浮于水滲透平衡鹽溶液、多相乳液、凝膠、液體、霜?jiǎng)④浉唷婌F劑、粘性溶液或包裹在緩釋裝置內(nèi)，或在錠劑中。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口部護(hù)理組合物還包含各種油提取物、甜味劑、唾液腺刺激劑、防腐劑和調(diào)味劑。在某些實(shí)施方案中，口部護(hù)理組合物還包含治療有效量的透明質(zhì)酸鈉。在某些實(shí)施方案中，口部護(hù)理組合物將還包含局麻劑比如利多卡因、利諾卡因或丙胺卡因。

本發(fā)明提供治療口腔干燥癥或其伴隨癥狀(包括氏綜合征、過(guò)敏、口面病癥、慢性炎癥、高摩爾滲透壓濃度、衰老、處方或OTC藥物、放療、化療、神經(jīng)損傷或其任何組合伴隨的口腔干燥癥癥狀)的方法，包含局部給予有需要的個(gè)體的口腔(或口腔內(nèi)的潰瘍)，有效量的本文所述任何口部護(hù)理組合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療口腔潰瘍的方法，包含局部給予有需要的個(gè)體的口腔潰瘍，有效量的本發(fā)明口部護(hù)理組合物。

本發(fā)明某些實(shí)施方案提供適合在醫(yī)療和手術(shù)操作中使用的潤(rùn)滑組合物，所述操作的非限制性實(shí)例包括：插入導(dǎo)管、內(nèi)鏡、手術(shù)器械、進(jìn)入身體開(kāi)口(orifice)的手套，作為手術(shù)輔件和/或臨時(shí)植入物，作為水合植入物，和用于白內(nèi)障摘除術(shù)、激光角膜切削術(shù)、人工晶狀體(IOL)插入和取出、角膜手術(shù)、青光眼手術(shù)、外傷手術(shù)、后段手術(shù)、眼整形手術(shù)和肌肉手術(shù)，所述組合物包含PRG4在手術(shù)可接受的鹽溶液中。