[發明專利]包含相對構型-N-[6-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-聯苯]-3-甲酰胺的局部藥物組合物

無效

• 申請號: 201080032167.6
• 申請日: 2010-07-20
• 公開（公告）號: CN102481249A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發明（設計）人: A·弗里策;K·科爾塞勒;M·E·格魯貝沙
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/5377;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/26
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的藥物組合物，涉及該組合物在治療應用中的用途以及制備該組合物的方法。本發明進一步涉及具體形式的2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺和該形式的制備和用途。?

發明背景?

WO?2007/131201和WO?2008/154259公開了具有作為hedgehog信號傳導途徑調節劑的活性的化合物，包括2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。沒有具體公開局部藥物組合物。將該說明書中引用的公開的內容全部并入本文作為參考。?

發明概述?

需要提供包含2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的局部藥物組合物，其具有有利的性質，例如活性化合物對皮膚最佳的穿透性、有限的全身暴露、良好的穩定性和/或患者的接受。因此，本發明的總體目的是提供具有此類所需性質的組合物，并且這些目的是通過提供本文定義的組合物來實現的。?

本發明在其最廣義上提供了包含化合物2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或其溶劑化物(“本發明的活性劑”)和一種或多種賦形劑的局部藥物組合物：?

可選擇的是，本發明的活性劑還通過下列名稱識別：相對構型(rel)-N-[6-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-聯苯]-3-甲酰胺或N-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)聯苯-3-甲酰胺。為了避免疑惑，以上提及的化學名稱都表示上面化學結構代表的相同化學化合物并且可以互換使用。?

該組合物優選是半固體的。本發明人發現該組合物能夠以有效的方式將本發明的活性劑遞送至皮膚，它們通過以可接受水平維持通過皮膚的滲透來限制全身暴露，它們得益于患者的接受，和/或穩定。?

本發明的進一步的方面在本文中公開并且包括固體形式的2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，這些組合物的制備方法和用途。描述的組合物證實了可用于治療下面定義的皮膚疾病。?

附圖簡述?

圖1表示應用本發明組合物后，2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的人皮膚濃度(穿透)。?

圖2表示表皮(epicutaneous)應用本發明組合物24小時后，去表皮的豬皮膚中2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的水平。?

圖3表示2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺形式A的粉末X-射線衍射圖。?

優選實施方案的詳述?

當考慮下列描述(包括下列術語詞匯表和最后的實施例)時，本發明可以更全面地被理解并且除了上面描述的那些之外的目的將變得顯而易見。?

本文所用的“本發明的活性劑”表示2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，并且旨在表示無定形和結晶形式。“本發明的活性劑”還旨在表示其溶劑化物或其前藥，其可藥用鹽及其混合物。優選地，本發明的活性劑是游離形式(即不作為鹽)存在的2-甲基-4’-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。?

本文所用的術語“包括”、“含有”和“包含”在本文是以它們開放的、非限制的含義使用。當使用復數形式(例如化合物、賦形劑)時，這包括單數(例如單一化合物、單一賦形劑)。“化合物”不排除(例如在藥物組合物中)存在超過一種的化合物(或其鹽)。?

進一步理解的是說明書和權利要求書中提供/公開的本發明的多種實施方案、優選和范圍可以任意組合。而且，取決于具體的實施方案，可以不應用所選的定義、實施方案或范圍。除非另外說明，下列通用定義應當應用于本說明書。?