[發(fā)明專利](R)和(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥基丙基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺及它們受保護的衍生物的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080031572.6
• 申請日: 2010-07-10
• 公開（公告）號: CN102471246A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·馬代爾納;J-M·韋尼耶
• 申請（專利權(quán)）人: 阿迪生物科學(xué)公司
• 主分類號: C07C303/38
• 分類號: C07C303/38;C07C303/40;C07C309/82;C07C309/85;C07C311/28
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和合成有機物的領(lǐng)域。

背景技術(shù)

(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羥基丙基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺和(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羥基丙基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺已知對MEK酶具有抑制性質(zhì)并具有治療價值(參見美國公開專利申請US?2008/0058340?A1)。本發(fā)明描述的是它們的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供制備通式(I-a)化合物的方法：

所述方法包括：將5，6-二氟-N¹-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺與通式(II-a)化合物接觸，其中

R¹為H或醇保護基；

R²為H或醇保護基；或

R¹和R²與它們連接的碳原子一起形成環(huán)狀的1，2-二醇保護基。

在一些實施方案中，通式(I-a)化合物為(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺：

在某些實施方案中，通式(II-a)化合物為(R)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰氯：

本發(fā)明還提供制備通式(I-b)化合物的方法：

所述方法包括：將5，6-二氟-N¹-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺與通式(II-b)化合物接觸，其中

R¹為H或醇保護基；

R²為H或醇保護基；或

R¹和R²與它們連接的碳原子一起形成環(huán)狀的1，2-二醇保護基。

在某些實施方案中，通式(I-b)化合物為(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺：

在某些實施方案中，通式(II-b)化合物為(S)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰氯：

本發(fā)明還提供制備(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羥基丙基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺的方法，所述方法包括：將通式(I-a)化合物與酸、堿或親核試劑接觸；或者將通式(I-a)化合物暴露于UV光中：

其中

R¹為H或醇保護基；

R²為H或醇保護基；或

R¹和R²與它們連接的碳原子一起形成環(huán)狀的1，2-二醇保護基。

在某些實施方案中，通式(I-a)化合物為(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺：

本發(fā)明還提供制備(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羥基丙基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺的方法，所述方法包括：將通式(I-b)化合物與酸、堿或親核試劑接觸；或者將通式(I-b)化合物暴露于UV光中：

其中

R¹為H或醇保護基；

R²為H或醇保護基；或

R¹和R²與它們連接的碳原子一起形成環(huán)狀的1，2-二醇保護基。

在某些實施方案中，通式(I-b)化合物為(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-甲氧基苯基)-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺：