[發明專利]奧美沙坦酯制造工藝

無效

• 申請號: 201080031491.6
• 申請日: 2010-05-20
• 公開（公告）號: CN102459243A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: A·K·卡珀;H·S·梅達;A·納特;M·帕拉薩德
• 申請（專利權）人: 蘭貝克賽實驗室有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 余穎

技術領域

本發明改進了奧美沙坦酯(olmesartan?medoxomil)制造工藝，所得奧美沙坦酯不含OLM-酸，消除物(eliminate)和乙酸雜質含量低。

技術領域

抗高血壓藥屬于稱為“沙坦”的一類血管緊張素II拮抗劑。這包括奧美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、洛沙坦(Losartan)和纈沙坦(Valsartan)。它們是強血管擴張劑，通過阻抑血管緊張素II受體的活性起作用。美國專利5,616,599(‘599專利)記載了奧美沙坦酯，2，3-二羥基-2-丁烯基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)芐基]咪唑-5-羧酸酯，環2，3-碳酸酯，具有結構式I所示結構：

奧美沙坦酯(Benicar)是前藥，吸收過程中被水解，是一種選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑。

已知有數種制備奧美沙坦酯的方法，例如以下專利和申請中所述：美國專利5,616,599和5,763,619；美國專利申請公開2005/0119488；2006/0148870；2006/0069141；2006/0074117；2007/0054948；2010/0076200；以及PCT公開WO2006/050922，WO2007/048361和WO?2005/021535，以上均通過引用納入本申請。

‘599專利記載了一種制備奧美沙坦酯的方法，包括在60℃用70％乙酸水溶液將三苯甲基奧美沙坦酯(MTT)去保護。‘599專利所述方法產生一種凝膠狀產物，該產物在工業化工藝中很難處理，并且，該方法的得率較低，所得奧美沙坦酯含2.2％OLM-酸(HPLC面積百分比)。Benicar含0.3％OLM-酸(HPLC面積百分比)。

美國專利公開2006/0069141記載了一種制備奧美沙坦酯的工藝，包括將三苯甲基奧美沙坦酯與酸例如硫酸、水和與水互溶的有機溶劑例如丙酮接觸?！?41申請所述方法產生的奧美沙坦酯含約0.89％?OLM-酸。

美國專利申請2006/0074117和2010/0076200記載了一種純化奧美沙坦酯的方法，包括將攪拌奧美沙坦酯的C3-6酮溶液，然后加入水。2006/0074117和2010/0076200申請所述方法所得奧美沙坦酯中的OLM酸少于0.03％。美國專利公開2007/0054948的奧美沙坦酯中OLM-酸少于約0.12％(HPLC面積百分比)。

以上文獻中所述方法可能需用大量溶劑來進行最后的純化，然后進行層析，多次萃取或共沸蒸餾。并且，其中的方法可能需用強腐蝕性的酸或回流條件，這些在工業化生產中很難處理。

所以，需要更好工藝，其簡單、經濟，能以更高的產率生產雜質含量更低的純奧美沙坦酯。

發明概述

總的來說，本發明的內容之一是提供制備奧美沙坦酯的工藝。所述工藝包括：a)將催化量的強酸與三苯甲基奧美沙坦酯在弱酸與水混合物中所成的溶液或懸浮液混合；b)分離奧美沙坦酯；c)將步驟(b)所得奧美沙坦酯溶于極性有機溶劑；d)分離純的晶體奧美沙坦酯。

本發明的實施方式可具有一項或多項以下特征。例如，所述強酸可以是高氯酸，氯酸，亞氯酸，次氯酸，硫酸，亞硫酸，硝酸，磷酸，碳酸，鹽酸或三氟乙酸。所述催化量的強酸可以是三苯甲基奧美沙坦酯的約1至1.5摩爾當量。

所述弱酸可以是乙酸。乙酸可含有約1∶1的水。

所述工藝還可以包括在步驟a)中將反應混合物的溫度提高至約25℃至35℃。所述工藝還可包括在步驟c)中在約40℃至溶劑回流溫度之間加熱反應混合物。

所述極性有機溶劑可以是腈，酮或醇。所述極性有機溶劑可以是乙腈、丙酮、乙基甲基酮、2-戊酮、3-戊酮、乙醇或甲醇。

總的來說，本發明還提供一種純化奧美沙坦酯的工藝。所述工藝包括：a)將不含OLM-酸雜質的奧美沙坦酯溶于極性有機溶劑；和b)分離純的晶體奧美沙坦酯。

本發明的實施方式可具有一項或多項以下特征。例如，所述工藝還可包括在步驟a)中在約40℃至溶劑回流溫度之間加熱反應混合物

所述極性有機溶劑可以是腈，酮或醇。所述極性有機溶劑可以是乙腈、丙酮、乙基甲基酮、2-戊酮、3-戊酮、乙醇或甲醇。

總的來說，本發明還提供了不含乙酸和/或OLM-酸的奧美沙坦酯。