[發明專利]非極性和極性離去基團

無效

• 申請號: 201080031201.8
• 申請日: 2010-07-06
• 公開（公告）號: CN102471176A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: K·格雷厄姆;M·貝恩特;D·Y·池;B·S·李;S·S·欣德;H·S·吉;S·J·李;J-S·呂;S·J·吳
• 申請（專利權）人: 拜耳醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07B59/00
• 分類號: C07B59/00;C07D237/16;C07D405/04;C07D405/12;C07D471/08;C07D213/643
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

技術領域

本發明一般地涉及藥物的制備。特別地，本發明涉及這樣的方法和試劑盒，其用于通過親核試劑X對包含離去基團L^M的前體靶向載體進行有效的“液相”親核取代反應，以獲得靶向載體，其中所述離去基團L^M具有增加的親脂性。本發明的方法和試劑盒允許從仍然包含所述離去基團L^M的未反應前體和副產物簡單地純化期望的藥物載體-X。

背景技術

在包括放射性鹵代的藥物在內的許多藥物的制備中，如方案1a所示的親核取代反應是有用且常用的。

方案1a：

X+載體-L——→載體-X+L

其中載體為靶向載體，

X為親核試劑，并且

L為離去基團。

例如，US?5,565,185公開了一種通過鹵去甲錫烷基化(halodestannylation)來放射性標記間碘芐基胍(MIBG)的非載體方法。然而，該方法的缺點在于許多雜質保留在包含放射性標記的MIBG的溶液中。特別地，毒性錫副產物保留在溶液中，并且必須在放射性標記的MIBG使用之前將其分離。

必須建立除去諸如過量前體等副產物的策略，以用于成功(放射性)合成以及隨后安全給予臨床所關注的化合物。通常這樣的反應使用的非放射性有機前體的量相對于所用的放射性標記劑的量是大大過量的。在將放射性標記的化合物施用于患者進行診斷和/或治療應用前，必須將過量前體除去。

在放射性鹵素藥物中，利用例如氧化鋁固相提取，通常可以容易地將X與反應混合物中的其他分子分離。而且，本領域技術人員通常了解利用標準純化步驟除去諸如¹¹C-化合物等其他放射性標記的親核分子(species)或親核化合物的方法。

然而，通常更難以將載體-X與載體-L分離。在許多情況下，將載體-X與未標記的靶向載體-L分離是非常重要的，因為載體-L可以與載體-X競爭其靶標并因而干擾載體-X與其靶標的結合。如果發生這種競爭，則可能導致放射性藥物并非最佳的性能特征。對于受體結合(即特異性靶向)的放射性藥物更是如此。

從載體-L純化載體-X通常通過使用諸如HPLC等色譜純化方法完成。然而，這種技術要求特殊的裝置而且是繁瑣且耗時的。考慮到大部分臨床上使用的放射性同位素的半衰期，期望在向患者給藥之前盡可能快速地完成放射性同位素的合成和純化。例如，¹⁸F的半衰期為110分鐘，因此在臨床使用的1小時內合成和純化¹⁸F-標記的靶向載體。

鑒于以上情況，非常明顯，本領域需提供快速且有效地從最終藥物載體-X分離不期望分子的純化技術。

從用于肽合成的Merrifield方法開始，已經向許多合成方法中引入不溶性聚合物支持物以促進產物純化。在固相肽合成方法中，如方案2a所示，取代反應的親核體共價連接至固相樹脂。取代反應后，通過過濾很容易從樹脂結合的產物樹脂-X-載體分離過量的載體-L和脫離的離去基團L。

方案2a：

載體-L+樹脂-X——→樹脂-X-載體+L

WO?2003/0012730公開了一種替代性放射性鹵代方法，其中如方案3a所示，取代反應的載體通過離去基團共價連接至固相樹脂。

方案3a：

X+樹脂-L-載體——→載體-X+樹脂-L

通過這種策略，放射性標記劑X與固相支持的載體反應以形成載體-X，其通過洗滌和濾出樹脂而很容易從未反應的樹脂-L-載體和樹脂結合的離去基團樹脂-L中分離。

例如，WO?2003/002157公開了用于制備適合用作正電子發射斷層成像術放射性示蹤劑的¹⁸F-放射性標記的示蹤劑的固相方法。

盡管固相支持的親核取代技術可以大大簡化純化步驟，但是非均相反應條件的固有缺陷通常使得效率較差，與在溶液中進行的反應，即無固體支持物相比，這導致較差的放射化學收率和較長的反應時間。

例如，WO?2005/107819和Donavan等的科學文獻(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，3536-3537)公開了使用均相取代反應條件的放射性標記策略。