[發明專利]用于選擇患者的生物標志物及相關方法

有效

• 申請號: 201080031162.1
• 申請日: 2010-07-06
• 公開（公告）號: CN102483405A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發明（設計）人: B·阿克爾;B·格雷利耶
• 申請（專利權）人: 特朗斯吉有限公司
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;G01N33/574;G01N33/68
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 史文靜;黃革生

本發明涉及免疫學領域，特別是針對由例如感染所引起的疾病或者癌癥對患者進行免疫治療。更具體地，本發明涉及用于在此種免疫治療后預測患者是否易于產生預防性或者治療性應答，優選地免疫應答的方法。本發明涉及通過免疫原性組合物，特別是治療性疫苗來提高待治療的患者的存活率的方法和組合物。

常規免疫接種技術已久為人知，其涉及向動物系統中引入抗原(如肽、蛋白質)，該抗原可誘導免疫應答，從而對所述動物提供針對例如感染的保護。這些技術還包括開發活疫苗及滅活疫苗?；钜呙缫话闶歉腥驹慕洔p毒的非病原性形式，能夠引發針對該感染原的病原形式的免疫應答。

許多研究小組也已經研究了疫苗作為對多種癌癥類型的潛在的治療方式的用途。這種疫苗策略的特定類型一般稱為免疫治療。

近年來，重組疫苗、特別是重組活疫苗的研發取得了進展，其中載體編碼和表達目的外源抗原。其中，基于重組病毒的載體已顯示很有前途，并在新疫苗的開發中發揮重要作用。已對許多病毒研究了其表達來自外源病原體或腫瘤組織的蛋白質的能力，以及在體內誘導針對這些抗原的特異性免疫應答的能力。這些基于基因的疫苗一般能刺激高效的體液和細胞免疫應答，且病毒載體可能對于遞送抗原編碼基因以及促進和增強抗原呈遞而言都是有效的策略。為了作為疫苗載體，理想的病毒載體應該是安全的，并能向免疫系統高效呈遞所需的病原體特異性抗原。此外，載體系統必須滿足使其能夠大規模生產的標準。因此，目前已經出現了一些病毒疫苗載體，它們根據所提出的應用均具有相對的優點和局限性(重組病毒疫苗的綜述參閱如Harrop和Carroll，2006，Front?Biosci.，11，804-817；Yokoyama等，1997，J?Vet?Med?Sci.，59，311-322)。

在二十世紀九十年代初期觀察到質粒DNA載體可在體內直接轉染動物細胞之后，已經進行了大量的研究來開發通過直接向動物中引入編碼抗原的DNA而基于使用DNA質粒來誘導免疫應答的免疫接種技術。這些通稱為DNA免疫接種的技術目前已經用于在大量疾病模型中引發保護性免疫應答。DNA疫苗的綜述參閱Reyes-Sandoval和Ertl，2001(Current?Molecular?Medicine，1，217-243)。

然而，在疫苗領域的一個一般性問題是鑒定在接種的個體中誘導足夠強的免疫應答以保護和/或治療免于感染和疾病的手段，從而延長患有致命性疾病例如癌癥的患者的存活。

因此，近年來已進行了大量工作來發現通過刺激免疫系統的某些關鍵方面來發揮作用的新藥物化合物，用于提高疫苗誘導的免疫應答。多數這些化合物(稱為免疫應答調節劑(IRM)或佐劑)似乎都通過基礎免疫系統機制，經由Toll樣受體(TLR)誘導多種重要細胞因子(例如干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等。參閱如Schiller等，2006，Exp?Dermatol.，15，331-341)的生物合成發揮作用。這些化合物已顯示刺激迅速釋放某些T細胞、樹突細胞、或單核細胞/巨噬細胞衍生的細胞因子，還能刺激淋巴細胞功能，例如B細胞分泌在IRM化合物的抗病毒及抗腫瘤活性中發揮重要作用的抗體。

備選地，已經提出了免疫接種策略，其中多數是基于引發-加強免疫接種的方案。根據這些“引發-加強”的免疫接種方案，首先通過對患者施用引發組合物對免疫系統進行誘導，然后通過施用加強的第二組合物進行加強(參閱如EP1411974或US20030191076)。

此外，在醫療保健背景中已顯示一種治療可能僅在特定組的患者中有效。因此希望為醫生提供使他們能夠定制最佳的個性化患者療法的工具和方法，即在適當的時間對適當的患者指示適當的療法以提供更高的治療成功率，監控對治療的反應，提高藥物效力和安全性，消除對患者的不必要的治療(對患者不合適的療法)，減少患者的不必要的毒性和副作用，降低患者和保險公司的不必要或危險的無效藥物的費用，并提高患者的生活質量，最終使癌癥成為可控的疾病，并根據情況跟進測定。

在這一點上，文獻提出了多種工具和方法，例如：

-藥物遺傳學，其包括根據遺傳差異對藥物的個體反應的研究。這些反應涉及藥物如何在任意給定個體中發揮功能，其如何被代謝，其毒性和劑量要求。隨著人類基因組計劃的發展，藥物遺傳學已擴大為藥物基因組學。藥物基因組學超越了藥物遺傳學，可能在藥物發現和開發、靶發現和確認和臨床試驗中發揮作用。