[發明專利]環狀疊氮基鈉通道阻斷劑

有效

• 申請號: 201080030908.7
• 申請日: 2010-07-08
• 公開（公告）號: CN102596942B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發明（設計）人: 邁克爾·里奇;卡爾·弗蘭茨曼;迪特·里德爾;勞倫斯·哈比格
• 申請（專利權）人: 格林威治大學
• 主分類號: C07D409/04
• 分類號: C07D409/04;C07D253/07;A61K31/53;A61P25/00;A61P35/00;A61P33/06
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

技術領域

本發明涉及具有鈉通道阻斷性的三嗪化合物，以及涉及所述化合物用于制備治療相關疾病的藥物的用途。?

背景技術

美國專利4,649,139公開了式(A)的化合物：?

其中R¹為C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_3-10環烷基，任何這些可以任選取代，和R²至R⁶獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、烯基、炔基或烷氧基(全部由一個或多個鹵素、羥基和芳基任選取代)、氨基、單-或二-取代氨基、烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和硫代烷基，或者連接R²至R⁶任何鄰接的兩個從而形成(-CH＝CH-CH＝CH-)基團。公開了這些化合物在治療心臟疾病方面是積極的，以及在治療心律失常方面是特別有用的。?

我們的在先專利申請WO2008/007149公開了式(B)的化合物的用途：?

其中R¹為氫(和＝NH為NH₂)，或羧酰氨基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、?C_1-3烷基-芳基、C_1-3烷基-雜環基或C_3-10環烷基，任何這些可以任選由羥基、鹵素、羧酰胺基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；和R²至R⁶獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、烯基、炔基或烷氧基(全部任選由一個或多個鹵素、羥基和芳基取代)、氨基、單-或二-取代氨基、烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和硫代烷基；?

(a)作為電壓依賴性鈉通道阻斷劑(voltage-dependent?sodium?channel?blocker)，用于治療哺乳動物尤其是人類的疾病，特別地癲癇癥、多發性硬化癥、青光眼和葡萄膜炎(uevitis)、腦外傷和腦缺血、中風、頭顱損傷、脊髓損傷、手術創傷、神經退行性疾病、運動神經元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥性疼痛、神經性疼痛、偏頭疼、躁郁癥、情緒病、焦慮癥和認知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經性頭痛；和?

(b)作為抗葉酸劑(antifolates)，用于治療哺乳動物尤其是人類的疾病，特別地用于治療哺乳動物癌癥；和作為針對間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲瘧疾的抗瘧藥。?

發明內容

根據本發明，提供一種式(I)的化合物：?

其中z為單鍵或任選取代的連接基團，?

R1為鹵代-烷基；和?

A為(任選取代的)芳族雜環環系統或碳環環系統。?

環系統A可以包括任何數目的環組分。?

芳族碳環環系統典型地為苯基、任選取代的苯基。?

芳族雜環環系統典型地為任選取代的(苯并)噻吩基、或(苯并)呋喃基、或(苯并)吡喃基、或(異)吲哚基、或(異)喹啉基或吡啶基。?

優選地，R1為C_1-10鹵代-烷基。更優選地，R1為由一個或多個鹵素優選氯、溴或氟取代的甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基或正丁基。最優選地，R1為二鹵代或三鹵代(尤其是氯代和/或氟代)取代的。?

適合地，Z為連接基團，其包括具有一個或兩個任選取代的烷基或苯基的碳原子。?

優選地，A為任選用一個或多個鹵素如氯、溴或氟，或氟代烷基如CF₃，烷氧基如甲氧基或乙氧基，和/或芳氧基如苯氧基或芐氧基取代的芳族碳環環系統，如苯基、萘基、蒽基或芴基。?

在一個基團中，A選自氯苯基，如二氯苯基或三氯苯基，例如2，3-、2，6-或3，5-二氯苯基，或者2，3，5-三氯苯基；溴苯基，如2-溴苯基或3-溴苯基；三氟甲基-苯基如二-三氟甲基苯基，例如3，5-三氟甲基苯基；(甲)乙氧基-苯基如二(甲)乙氧基-苯基或三(甲)乙氧基-苯基，例如4，5-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基；氟(甲)乙氧基苯基如二(氟(甲)乙氧基)-苯基，例如2-氟(甲)乙氧基苯基、4-氟(甲)乙氧基苯基或2，4-二(氟(甲)乙氧基)苯基。?