[發明專利]含有高劑量和低劑量藥物的組合的口腔崩解片組合物

有效

• 申請號: 201080028597.0
• 申請日: 2010-05-03
• 公開（公告）號: CN102458360A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 戈皮·M·文卡特施;詹姆斯·克萊文杰;邁克爾·戈瑟林;賴金旺
• 申請（專利權）人: 阿普塔利斯醫藥科技公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 申基成;鄭霞

相關申請的交叉引用

本申請要求均于2009年5月1日提交的美國臨時申請第61/174,780號和第61/174,788號的優先權。

發明背景

用阿片樣止痛藥諸如氫可酮可有效地治療中等至嚴重的疼痛。然而因為很多阿片樣物質是成癮性的，通過阿片樣物質與非阿片樣止痛藥諸如對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等等的結合，從而以較低劑量的阿片樣止痛藥給予有效的疼痛治療，可減輕濫用的危險。用藥物組合也有效地治療了其它醫學疾患，諸如糖尿病(高血糖癥)、心血管疾病和精神分裂癥。然而，施用多種劑型的需求可導致諸如患者順應性問題或劑量施用錯誤的問題。

預防此類問題的一個方法是將多個藥物結合到單一劑型中以最小化施用的不同劑型的數量，并確保以正確的相關劑量施用藥物的組合。例如，是含有5mg氫可酮酒石酸氫鹽和500mg對乙酰氨基酚的意圖用于治療嚴重疼痛的速釋(IR)片劑。然而，以所需的1∶100重量比重現性地制備氫可酮和對乙酰氨基酚的均勻的摻和物是非常困難的(例如，具有RSD為6％或更小的含量均勻度，如全球管理機構所要求的)。因此，存在對將高劑量藥物和低劑量藥物均勻地且重現性地結合到單一劑型中的方法的需求。

兩種使用最廣泛的口服劑型的類型是片劑和膠囊。然而，這樣的劑型有幾種缺點。例如，據估計50％的人群有吞咽片劑的問題(參見Seager，Journal?of?Pharmacol.and?Pharm.50，第375-382頁，1998)。吞咽片劑或膠囊對于老年人或對于兒童是特別困難的，或用藥治療不能或不愿意吞咽片劑或膠囊的患者是特別困難的。而且，常規片劑或膠囊通常必須用水施用，其不總是可能的或方便的。這導致治療弱或甚至對治療是非順應性的，因此對治療的效力具有負面影響。已引入口腔崩解片(ODT)劑型來解決此類問題，因為ODT在口腔中迅速地溶解或崩解，且得到的藥物的漿體或懸浮液更容易被患者吞咽。這樣的劑型也是更加方便的，因為其不需要用水施用。

因為ODT劑型在患者的口腔中崩解，所以崩解的ODT必須是可口的。例如，如果ODT中的藥物的一種或多種是苦味的，包括含藥物的粒子的ODT必須是掩味的，例如，通過用聚合物膜涂布含藥物的粒子以阻止藥物在口腔中釋放。然而，掩味的主要缺點是藥物從有效掩味的微粒中溶解較慢。藥物越苦，需要的掩味涂層越厚，因此藥物從掩味的含藥物的粒子中釋放得越慢。因此有效掩味含藥物的粒子的這個過程產生基本上較慢的藥物釋放，伴隨著較慢的藥物在胃腸道中的全身吸收。

在一些情況下，較慢的藥物釋放是ODT劑型的一個具體問題，該ODT劑型被期望與藥物的參考目錄速釋(IR)劑型生物等效，例如與基于常規片劑或泡騰片劑的IR劑型生物等效，所述基于常規片劑或泡騰片劑的IR劑型具有小于一小時的T_max且迅速起效。對于這樣的生物等效的速釋ODT產品，重要的是掩味層基本上不應該降低藥物的釋放速率。對于含有兩種或更多種藥物(例如，高劑量/低劑量藥物制劑)的組合的ODT組合物，此問題是特別尖銳的，因為組合ODT的不同藥物組分根據藥物的苦味的程度可能需要不同水平的掩味(即，低苦味水平的藥物可能需要少許掩味或不需要掩味，而非?？嗟乃幬锟赡苄枰罅康难谖秾?。加上另外的復雜性，與較易溶解的藥物相比，掩味層更加降低了溶解性差的藥物的釋放速率。在一些情況下，包括掩味的低劑量藥物粒子與持續釋放涂布的高劑量藥物粒子組合的ODT組合物可能是更加期望的。

此外，ODT在與口腔中的唾液接觸時必須迅速地崩解同時還提供在包裝、存儲、運輸、分配和最終使用的過程中足以經受住磨損的足夠的片劑硬度和強度，且還提供可接受的感官性質(例如，如上述的為可口的，并顯示平滑的(非砂樣的)口感)，和可接受的藥代動力學性質(即，迅速起效，C_max，AUC性質與參考目錄藥物相似)。達到所有這些性質通常是相當困難的，因為對于更易溶解的和/或更苦的藥物的充分的掩味可能需要較厚的掩味層，使獲得需要的迅速的藥物釋放變得困難。

因此，包括至少一種高劑量和一種低劑量藥物的臨床有效的藥物組合物特別是ODT形式的藥物組合物的制備是相當困難的并需要平衡很多不同的且通常是競爭性的要求。

發明概述

在一個實施方案中，本發明涉及包括許多緩釋涂布的含高劑量/低劑量藥物的微粒的藥物組合物，其中含藥物的微粒包括：

(a)包括高劑量藥物的核；

(b)置于核上的第一涂層，包括低劑量藥物；和