[發明專利]因子VII組合物

有效

• 申請號: 201080028582.4
• 申請日: 2010-06-18
• 公開（公告）號: CN102458455A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 安尼·巴爾達特;科爾內留斯·蓬佩
• 申請（專利權）人: LFB生物科技公司
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61P7/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

技術領域

本發明涉及包含因子VII(FVII)的穩定的藥物組合物。

背景技術

凝結現象包含涉及凝結因子的級聯酶反應，其中幾種凝結因子是在其活性位點中包含絲氨酸的蛋白酶。最后一步是將可溶性纖維蛋白原轉變成在網狀結構中包繞循環細胞的纖維蛋白絲。凝結因子用從I至XIII的數字表示，除了參與凝結的最后一步的因子XIII之外，其他因子以與它們的編號相反的次序參與凝結；因此，因子XII啟動凝結，因子I終止它。每種因子都以無活性的前體形式和用字母a表示的活化形式存在。

凝結涉及兩條途徑，一條為內源性途徑，另一條為外源性途徑，產生共同的最終途徑。兩種機制的組合確保形成固體和柔性的血凝塊，其能夠抵抗血壓并在同時保證足夠的移動性。在凝血酶的作用下，纖維蛋白原經歷化學修飾，導致形成纖維蛋白。纖維蛋白是凝塊形成所必需的。

內源性途徑包括循環中存在的因子，并且凝結過程就在血管內開始。外源性途徑的一部分涉及通常不存在于循環中、而是在血管損傷期間釋放的組織因子。當該途徑被激活時發生鏈反應，在此期間活化的凝結因子引發后續凝結因子的活化。該途徑涉及血漿中存在的因子VII(FVII)的干預。活化的因子VII，也稱為轉變素原，是參與血凝機制的因子之一，其具有約50kDa的分子量。它是一種絲氨酸蛋白酶家族的糖蛋白，其活化形式的合成是維生素K依賴性的。為了引發凝結級聯反應，必須將FVII活化成FVIIa。單獨的FVIIa(未復合的)具有弱蛋白水解活性。然后，在活化后，FVIIa與組織因子(TF)復合，該組織因子是在血管損傷期間釋放的磷脂結合蛋白。FVIIa-TF復合物隨后在鈣離子存在下將因子X轉變成因子Xa。該復合物也作用于FIX向FIXa的活化，從而催化內源性途徑。因子IXa和Xa又激活活化的因子VII。與活化的因子FV并與凝血酶原酶復合的因子Xa將凝血酶原轉變成凝血酶。然后凝血酶作用于纖維蛋白原以便將其轉變成纖維蛋白，并且也允許分別從FVIII和FV活化FVIIIa和FVa。凝血酶的部分功能是當存在鈣時，能夠活化因子XIIIa，有助于強化纖維蛋白凝塊。

然而，當缺乏凝結因子時，級聯反應中斷或有缺陷，其可以用術語凝結異常來描述。

在引起出血的組織損傷后釋放的組織因子存在下，即使在不存在因子VIII或IX的情況下，活化的因子VII在局部發揮作用。因此，優選處于活化形式的因子VII，長時間以來被用于治療某些表現為出血的血凝障礙。該因子參與許多病理狀況，例如其中患者表現出因子VIII或IX抑制劑的A型或B型血友病、獲得性血友病或先天性因子VII缺陷癥，并作為用于阻止在外科手術期間可能發生的出血的產品。

目前，市場上可獲得的用于治療這些患有血友病或先天性因子VII缺陷癥的患者的藥物是已知的。它是由丹麥公司NovoNordisk生產的其從1996年起被批準在歐洲上市，并在1999年被批準在美國上市。是活性成分為eptacog?alfa(從BHK幼倉鼠腎細胞通過遺傳工程生產的重組人活化凝結因子VII)的藥物。該產品還含有氯化鈉(2.92g/l)、二水氯化鈣(1.47g/l)、甘氨酰甘氨酸(1.32g/l)、聚山梨酸酯80(0.07g/l)和甘露醇(30g/l)。

還存在被稱為RT的NovoSeven的變化形式，其能夠使產品在室溫(25℃)下儲存。該第二種產品含有氯化鈉(2.92g/l)、二水氯化鈣(1.47g/l)、甘氨酰甘氨酸(1.32g/l)、聚山梨酸酯80(0.07g/l)、甘露醇(25g/l)以及用于調節pH的鹽酸和氫氧化鈉，并且還包含蔗糖(10g/l)和甲硫氨酸(0.5g/l)(用作抗氧化劑)。將該產品重調成溶液需要注射用水，但是還需要組氨酸。RT在2008年被批準在歐洲和美國上市。

重組FVIIa(rFVIIa)的主要治療適應癥涉及在已發展出抗因子VIII抗體的A型血友病患者和已發展出抗因子IX抗體的B型血友病患者中治療自發出血或手術出血。在歐洲，它也被指示用于患有先天性FVII缺乏癥和患有格蘭茨曼血小板機能不全的患者。此外，大量出版物報告了rFVIIa在既沒有凝結因子的先天性缺乏癥也沒有血小板機能不全的患者中，在控制手術過程期間的出血中的效用。