[發(fā)明專利]用于治療2型糖尿病的GLP-1和FGF21組合

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080026383.X
• 申請日: 2010-06-08
• 公開（公告）號: CN102802657A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·安德森;A·M·K·漢森;B·C·羅林
• 申請（專利權(quán)）人: 諾沃-諾迪斯克有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K38/26;A61P3/10;A61K47/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進(jìn);劉健

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)化合物和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)化合物組合用于制備用于治療糖尿病、更特別是2型糖尿病的藥物中的用途。

本發(fā)明還涉及包含某些FGF21化合物和GLP-1化合物組合以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。

發(fā)明背景

成纖維細(xì)胞生長因子為表達(dá)于正在發(fā)育的組織和成熟組織中的多肽。其涉及幾種生理機(jī)制，包括例如代謝調(diào)控和細(xì)胞分化。整個(gè)家族(FGF家族)存在超過二十種成纖維細(xì)胞生長因子。包括FGF19、FGF21和FGF23在內(nèi)的FGF家族的三個(gè)成員形成起參與代謝調(diào)控的內(nèi)分泌因子作用的亞族。

FGF21優(yōu)先表達(dá)于肝臟中并且已顯示出發(fā)揮激素樣代謝作用。成熟的人FGF21多肽具有SEQ?ID?NO：1的第1-181個(gè)氨基酸的序列。

FGF21已被證明在小鼠的脂肪細(xì)胞中激活葡萄糖攝取，并且當(dāng)給予糖尿病嚙齒類動物時(shí)降低血糖和甘油三酯的水平(Kharitonenkov等，J.Clin.Invest.(2005)，115：1627-1635)。FGF21對血糖和甘油三酯的降低作用已在糖尿病猴中顯示?；谶@些結(jié)果，已將FGF21提議作為具有治療尤其是糖尿病的潛能的藥理作用劑。

GLP-1是在攝入食物后由腸的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的腸促胰島素激素。GLP-1是葡萄糖代謝和胰臟中胰島的β細(xì)胞分泌胰島素的調(diào)節(jié)物。GLP-1還導(dǎo)致糖尿病狀態(tài)中的胰島素分泌。然而GLP-1本身的體內(nèi)半衰期非常短，因此備受關(guān)注延長GLP-1在體內(nèi)的半衰期的方法。

WO?98/08871公開了具有延長的半衰期的基于人GLP-1(7-37)(SEQ?ID?NO：3的第1-31個(gè)氨基酸)的延長GLP-1類似物和衍生物，包括利拉糖肽，其為由Novo?Nordisk?A/S開發(fā)的用于每日一次給藥的GLP-1衍生物并且有望很快上市用于治療2型糖尿病。

艾塞那肽(Exenatide)是由Amylin?Pharmaceuticals和Eli?Lilly?&?Co生產(chǎn)和銷售的用于2型糖尿病的治療的市售腸促胰島素模擬物。艾塞那肽基于毒蜥外泌肽-4(7-45)(SEQ?ID?NO：4的第1-39個(gè)氨基酸)，存在于吉拉毒蜥(Gila?monster)唾液中的激素。其展示出與人GLP-1類似的生物學(xué)性質(zhì)。US?5,424,286尤其涉及通過給予毒蜥外泌肽-4(7-45)(該美國專利中的SEQ?ID?NO：1)在哺乳動物中刺激胰島素釋放的方法。

WO?2009/020802涉及FGF21化合物和GLP-1化合物基于所謂的協(xié)同效應(yīng)在生產(chǎn)用于減少體重和用于治療肥胖癥的藥物中的用途。此外，所述組合被指出(但僅一次而且非常簡略地，僅僅附帶地在第7頁中)還導(dǎo)致“在降低提高的血糖水平方面的協(xié)同效應(yīng)，并且因此在治療糖尿病方面有潛在應(yīng)用”。然而，后來的宣稱完全未被支持。

本發(fā)明提供關(guān)于通過使用FGF21化合物和GLP-1化合物的組合治療2型糖尿病的顯著作用的實(shí)現(xiàn)和證據(jù)。

發(fā)明簡述

本發(fā)明涉及FGF21化合物和GLP-1化合物組合用于制備用于治療2型糖尿病的藥物中的用途。

本申請?zhí)峁┝擞绕溆梢韵卵芯恐С值脑摻M合的意外的和未預(yù)料的顯著作用的展示：在游離脂肪酸存在下的離體β細(xì)胞的生存力的相關(guān)研究；在游離脂肪酸存在下的離體β細(xì)胞的胱天蛋白酶活性(細(xì)胞凋亡的衡量)的相關(guān)研究；和/或在體內(nèi)對db/db小鼠顯示出降血糖作用的研究。

與FGF21聯(lián)合檢測的化合物之一為新型化合物N-ε-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰氨基)丁酰氨基]-乙氧基}乙氧基)-乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠[Aib8，22，35，Lys37]GLP-1-(7-37)，在下文中為“化合物G4”。

本發(fā)明還涉及：

用于治療2型糖尿病的FGF21化合物和GLP-1化合物的組合；

包含F(xiàn)GF21化合物和GLP-1化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中

所述GLP-1化合物：

i)包含以下中的至少一種：脫氨基His7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35和/或Lys37；

ii)為包含白蛋白結(jié)合部分的GLP-1衍生物，所述結(jié)合部分包含至少一個(gè)、優(yōu)選至少兩個(gè)、更優(yōu)選兩個(gè)游離的羧酸基團(tuán)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽；