[發(fā)明專利]用于治療2型糖尿病的GLP-1和FGF21組合

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080026383.X
• 申請日: 2010-06-08
• 公開（公告）號: CN102802657A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設計）人: B·安德森;A·M·K·漢森;B·C·羅林
• 申請（專利權）人: 諾沃-諾迪斯克有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K38/26;A61P3/10;A61K47/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;劉健

1.FGF21化合物和GLP-1化合物組合用于制備用于治療2型糖尿病的藥物中的用途。

2.權利要求1的用途，其中所述GLP-1化合物包含SEQ?ID?NO：3、SEQ?ID?NO：4的氨基酸序列，或者為具有最多15個氨基酸取代、缺失和/或添加的SEQ?ID?NO：3或4的類似物。

3.權利要求1-2中任一項的用途，其中所述GLP-1化合物為包含白蛋白結合部分的GLP-1衍生物。

4.權利要求3的用途，其中所述白蛋白結合部分包含至少一個、優(yōu)選至少兩個、更優(yōu)選兩個游離的羧酸基團或者其藥學上可接受的鹽。

5.權利要求3-4中任一項的用途，其中所述白蛋白結合部分包含酰基，例如脂肪酸或二羧酸的酰基，例如十六酰-和15-羧基-十五酰-，所述酰基優(yōu)選包含總計12-24個碳原子，例如C12、C14、C16、C18、C20、C22或C24，最優(yōu)選C16、C18或C20；或者其藥學上可接受的鹽。

6.權利要求5的用途，其中所述酰基與GLP-1肽的賴氨酸殘基的ε氨基經由接頭連接，其中所述接頭優(yōu)選包含至少一個OEG基團(OEG為8-氨基-3，6-二氧雜辛酸)、至少一個Trx基團(Trx為氨甲環(huán)酸，或者反式-4-(氨甲基)環(huán)己烷甲酸)：

和/或至少一個Glu(谷氨酰胺)基團。

7.權利要求1-6中任一項的用途，其中所述GLP-1化合物選自以下化合物及其藥學上可接受的鹽、酰胺、鏈烴基化合物或酯：

N-ε26-((S)-4-羧基-4-十六酰氨基丁酰)[Arg34]GLP-1-(7-37)：

(化合物G1)；

N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰氨基)-甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]-[脫氨基His7，Glu22，Arg26，Arg34，Lys37]GLP-1-(7-37)：

(化合物G2)；

N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)：

(化合物G3)；

N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基十五酰氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8，22，35，Lys37]GLP-1-(7-37)：

(化合物G4)。

8.權利要求1-7中任一項的用途，其中所述FGF21化合物包含SEQ?ID?NO：1的氨基酸序列，或者為其具有最多30個氨基酸取代、缺失和/或添加的類似物。

9.權利要求1-40中任一項的用途，其中所述FGF21化合物為包含白蛋白結合部分的FGF21衍生物。

10.權利要求9的用途，其中所述白蛋白結合部分包含至少一個、優(yōu)選至少兩個、更優(yōu)選兩個游離的羧酸基團或者其藥學上可接受的鹽。

11.權利要求9-10中任一項的用途，其中所述白蛋白結合部分包含酰基，例如脂肪酸或二羧酸的酰基，例如17-羧基-十七酰-和19-羧基十九酰-，所述酰基優(yōu)選包含總計12-24個碳原子，例如C12、C14、C16、C18、C20、C22或C24，最優(yōu)選C18或C20；或者其藥學上可接受的鹽。

12.權利要求11的用途，其中所述酰基與FGF21肽的N端氨基酸殘基的氨基例如與-1M的氨基經由接頭連接，或與FGF21肽的內部半胱氨酸殘基的巰基例如與71C的巰基經由接頭連接，其中所述接頭優(yōu)選包含至少一個OEG基團(OEG為8-氨基-3，6-二氧雜辛酸)和/或至少一個Glu(谷氨酰胺)基團。