[發明專利]具有肽骨架和C-末端修飾的經修飾補體抑素

無效

• 申請號: 201080026293.0
• 申請日: 2010-05-03
• 公開（公告）號: CN102458438A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: J·D·蘭姆布里斯;H·曲
• 申請（專利權）人: 賓夕法尼亞州大學理事會
• 主分類號: A61K38/04
• 分類號: A61K38/04;C07K7/64
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

政府支持

依照35U.S.C.§202(c)，承認美國聯邦政府可以擁有本文所述發明中的某些權利，它們部分是用來自國立衛生研究院(National?Institutes?of?Health)基金號為GM?62134的資金完成的。

發明領域

本發明涉及機體內補體級聯的激活。特別是，本發明提供了能結合C3蛋白并抑制補體激活的肽和擬肽。

發明背景

在整篇說明書中引用了各種各樣的出版物，包括專利、已公布的申請、技術文章和學術文章。這些被引用出版物中的每一個均在此全文收編作為參考。

人補體系統是防御病原生物和介導免疫應答中的有效成份。補體可通過三個不同的途徑被活化：經典途徑、外源凝集素途徑和旁路途徑。全部三種途徑所共有的主要活化事件是補體系統的首要蛋白質C3經由C3轉化酶被蛋白水解成它的活化產物C3a和C3b。這些片段的產生引起了經由C3b和iC3b對病原細胞的調理作用，一種使得它們易于被吞噬或清除的過程，并經由與補體受體的相互作用引起免疫細胞的活化(MarkieWski?&?Lambris，2007，Am?J?Pathol?171：715-727)。C3b在靶細胞上的沉積還誘導了新的轉化酶復合物的形成并由此引發自我擴增環。

血漿和細胞表面結合蛋白質的全體小心調節補體激活以防止宿主細胞被補體級聯自我攻擊。不過，補體的過度活化或不適當調節可導致許多病理情況，范圍從自身免疫到炎癥性疾病(Holers，2003，Clin?Immunol?107：140-51；Markiewski?&?Lambris，2007，見前文；RiCklin?&?Lambris，2007，Nat?Biotechnol?25：1265-75；Sahu?et?al.，2000，J?Immunol?165：2491-9)。因此開發治療性的補體抑制劑是非常合乎需要的。在此背景下，C3和C3b由于其在級聯中的中心作用允許同時抑制補體起始、擴增和下游活化而成為了有希望的靶標(Ricklin?&?Lambris，2007，見前文)。

補體抑素(compstatin)是據顯示能阻斷全部三條激活途徑的第一種非宿主來源的補體抑制劑(Sahu?et?al.，1996，J?Immunol?157：884-91；U.S.Patent?6,319,897)。此環式十三肽結合C3和C3b二者，并阻止天然C3被C3轉化酶所裂解。通過利用實驗模型進行的一系列研究證實了它的高抑制效力，表明了其作為治療劑的潛力(Fiane?et?al.，1999a，Xenotransplantation?6：52-65；Fiane?et?al.，1999b，Transplant?Proc31：934-935；Nilsson?et?al.，1998?Blood?92：1661-1667；Ricklin?&Lambris，2008，AdvExp?Med?Biol?632：273-292；Schmidt?et?al.，2003，J?Biomed?Mater?Res?A?66：491-499；Soulika?et?al.，2000，Clin?Immunol96：212-221)。對補體抑素的逐漸優化已得到了具有改善活性的類似物(Ricklin?&?Lambris，2008，見前文；WO2004/026328；WO2007/062249)。這些類似物之一目前正在為治療年齡相關黃斑變性(AMD)所進行的臨床試驗中進行測試，黃斑變性是工業化國家中老年患者失明的主要原因(Coleman?et?al.，2008，Lancet?372：1835-1845；Ricklin?&?Lambris，2008，見前文)。鑒于其在AMD和其它疾病中的治療潛力，進一步優化補體抑素以獲得更高效力是相當重要的。

早先的結構-活性研究已確定了補體抑素肽的環狀特性以及β-轉角和疏水簇二者的存在是該分子的關鍵特征(Morikis?et?al.，1998，Protein?Sci?7：619-627；WO99/13899；Morikis?et?al.，2002，J?Biol?Chem?277：14942-14953；Rieklin?&?Lambris，2008，見前文)。已發現第4和第7位的疏水殘基尤其重要，用非天然氨基酸對它們進行修飾產生了活性比原始補體抑素肽高264倍的類似物(Katragadda?et?al.，2006，J?Med?Chem?49：4616-4622；WO2007/062249)。