[發明專利]具有肽骨架和C-末端修飾的經修飾補體抑素

無效

• 申請號: 201080026293.0
• 申請日: 2010-05-03
• 公開（公告）號: CN102458438A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: J·D·蘭姆布里斯;H·曲
• 申請（專利權）人: 賓夕法尼亞州大學理事會
• 主分類號: A61K38/04
• 分類號: A61K38/04;C07K7/64
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

1.包含經修飾的補體抑素肽(ICVVQDWGHHRCT(環狀C2-C12)；SEQID?NO：1)或其類似物的化合物，其中第8位的Gly被修飾以約束所述肽在該位置處的骨架構象。

2.權利要求1的化合物，其中通過用N-甲基Gly取代所述Gly而約束所述骨架。

3.權利要求2的化合物，進一步包含第9位的His被Ala取代。

4.權利要求3的化合物，進一步包含第4位的Val被Trp或Trp類似物取代。

5.權利要求4的化合物，其中在第4位的Trp類似物是1-甲基Trp或1-甲酰基Trp。

6.權利要求4的化合物，進一步包含第7位的Trp被Trp類似物取代。

7.權利要求6的化合物，其中第7位的Trp類似物是鹵代Trp。

8.權利要求3的化合物，進一步包含N-末端殘基的乙?；?。

9.權利要求1的化合物，進一步包含第13位的Thr被Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile取代。

10.權利要求1的化合物，它是包含具有序列SEQ?ID?NO：2的肽的補體抑素類似物，它是：

Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa3-Gly-Xaa4-His-Arg-Cys-Xaa5(環狀C2-C12)，其中第8位的Gly被修飾以約束該位置處的骨架構象；

其中：

Xaa1是Ile，Val，Leu，Ac-Ile，Ac-Val，Ac-Leu或含Gly-Ile的二肽；

Xaa2是Trp或Trp類似物，其中Trp類似物與Trp相比具有增加的疏水特性；

Xaa3是Trp或包含對其吲哚環之化學修飾的Trp類似物，其中所述化學修飾提高了吲哚環的氫鍵潛能；

Xaa4是His，Ala，Phe或Trp；而

Xaa5是Thr，Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile，其中Thr，Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile中任一個的羧基末端-OH任選的被-NH2取代。

11.權利要求10的化合物，其中第8位的Gly被N-甲基化，且Xaa1是Ac-Ile，Xaa2是1-甲基-Trp或1-甲?；?Trp，Xaa3是Trp，Xaa4是Ala，而Xaa5是Thr，Ile，Leu，Nle，N-甲基Thr或N-甲基Ile。

12.權利要求11的化合物，其中Xaa5是Ile，N-甲基Thr或N-甲基Ile。

13.權利要求11的化合物，其中包含SEQ?ID?NO：5，7，8，9，10或11中任意序列。

14.前述權利要求中任意項的化合物，進一步包含延長所述化合物的體內停留的額外組分。

15.權利要求14的化合物，其中所述額外組分是聚乙二醇(PEG)。

16.權利要求14的化合物，其中所述額外組分是白蛋白結合小分子。

17.權利要求14的化合物，其中所述額外組分是白蛋白結合肽。

18.權利要求15的化合物，其中所述白蛋白結合肽包含序列RLIEDICLPRWGCLWEDD(SEQ?ID?NO：14)。

19.權利要求15的化合物，其中包含與白蛋白結合肽連接的SEQ?IDNOS：5，7，8，9，10或11中任一所示序列。

18.權利要求15的化合物，其中所述化合物和所述白蛋白結合肽被間隔物隔開。

19.權利要求18的化合物，其中所述間隔物是聚乙二醇分子。

20.一種藥物組合物，其中包含前述權利要求中任意項所述的化合物及藥用可接受載體。

21.前述權利要求中任意項所述的化合物在制備用于抑制補體激活的藥物中的用途。

22.抑制補體激活的化合物，其中包含SEQ?ID?NO：5，7，8，9，10或11中任一序列的非肽或者部分肽模擬物，其中所述化合物與C3結合，并且在同等測定條件下時其抑制補體激活的活性比含SEQ?ID?NO：1的肽高至少500倍。