[發明專利]使用抗壞血酸穩定化放射性藥物組合物

有效

• 申請號: 201080026254.0
• 申請日: 2010-04-15
• 公開（公告）號: CN102458396B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: J·F·卡斯特納;D·D·茲丹基維奇;J·E·安德森
• 申請（專利權）人: 蘭休斯醫療成像公司
• 主分類號: A61K31/375
• 分類號: A61K31/375;A61K51/00;A61P39/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 李連濤,林毅斌

技術領域

本發明涉及放射性藥物組合物的穩定化，和保護其免于輻射分解性的和傳播性的基團分解。具體地，本發明涉及抗氧化劑物質通過緩沖該組合物在放射性藥物制劑中的應用。此外，本發明涉及抗氧化劑抗壞血酸在緩沖的條件下在特定pH范圍內的下述應用：用于穩定化可用于醫學成像的放射性藥物組合物，并從而增加該組合物的儲存期，同時維持該組合物適合施用給人類和其它哺乳動物受試者。

背景技術

放射性藥物是含有放射性核素的藥物。放射性藥物常規地用于核醫學中，以用于診斷或治療各種疾病。它們通常是具有確定組成的小的有機或無機化合物。它們也可以是大分子，諸如未用放射性核素化學計量地標記的抗體或抗體片段。放射性藥物形成診斷和治療各種疾病的化學基礎。通過靜脈內注射放射性藥物，并使用γ照相機或PET照相機測定它的生物分布，可以得到體內診斷信息。放射性藥物的生物分布通常取決于放射性標記的化合物的物理性質和化學性質，且可以用于得到關于疾病的存在、進展和狀態的信息。

放射性藥物通常可以分成2大類：其生物分布僅由它們的化學性質和物理性質決定的那些，和其最終的分布由它們的受體結合或其它生物學相互作用決定的那些。后一類經常被描述為靶物-特異性的。

最近，已經將許多工作耗費在發現和開發用于診斷性成像的放射性藥物上，所述放射性藥物含有發射正電子的同位素。發射正電子的同位素包括⁸²Rb、¹²⁴I、¹¹C、¹³N和¹⁸F以及其它。這些同位素通過從原子核發射正電子而衰變。正電子是具有電子的等效質量、但是具有對應的正電荷的顆粒。在從原子核發射出以后，正電子移動，直到它遇到電子，且二者的反應導致質量的物理湮沒。以511kEv的值，在相對方向釋放出能量，且由于所述湮沒不具有角動量，從湮沒點間隔大約180度發射出光子，這允許精確地確定發生所述分解所沿的線。該性質導致敏銳的靈敏度和分辨率，并允許極好的圖像重構和質量。

碳、氮和氟同位素的一個優點是，它們可以摻入小的有機分子中，所述有機分子例如已知的或研究中的可以用于測定藥劑的生物分布以及診斷疾病的存在、不存在或范圍的藥物。通過具有本領域普通技術的有機化學家和放射化學家已知的多種方法，可以使它們方便地插入這些分子中。在調查研究中廣泛地使用¹¹C-碘代甲烷(¹¹CH₃I)、甲基化醇或胺，以生成對應的醚或烷基胺。然后將這些化合物適當地滅菌，配制，并注射進受試者中。

廣泛使用的許多PET放射性藥物的主要缺點是，與許多同位素有關的相對短的半衰期。銣-82、碳-11和氮-13分別具有1.27、20.3和9.97分鐘的半衰期。銣作為來自⁸²Sr-⁸²Rb發生器的氯化物鹽施用，且未經合成地修飾或處理。氮-13通常作為在回旋加速器中產生的氨(¹³NH₃)施用，所述回旋加速器鄰近成像中心，適當地接近照相機。基于¹¹C和¹³N二者的試劑已經用于顯像劑的放射性標記中。鑒于短的半衰期和在配制和施用藥物之前完成要求的反應和純化所需的時間，需要克服大量工程和邏輯挑戰，以允許使用化合物作為放射性藥物。

相應地更長壽命的發射正電子的同位素可以摻入新的成像用的放射性示蹤劑中。這些包括前述的¹³¹I和¹⁸F，它們分別具有4.2天和107.9分鐘的半衰期。近來最普遍地使用¹⁸F，因為衰變完全是通過發射正電子，且具有有利的半衰期。近2小時允許合成地摻入分子中、純化并隨后從位于中央的放射性藥物進行分布，避免了對現場(on-site)回旋加速器或每月購買⁸²Sr-⁸²Rb發生器的需要/投資。

在生產、配制、銷售和遞送藥劑的過程中，同位素通常以由每種具體同位素的物理學決定的零級速率衰變。但是，該衰變也可以通過輻射分解觸發藥劑的化學衰變。這可以通過自由基反應進行傳播，并嚴重降低組合物的質量。

放射性藥物組合物在施用之前或在施用過程中的分解，可以急劇地降低靶向潛力，并增加治療性的放射性藥物組合物的毒性。因而，在某些情況下，重要的是，確保放射性核素連接在靶向部分上，并進一步確保靶向劑的特異性得到保持。