[發(fā)明專利]含有基于聚醚的共聚物與微水溶性聚合物組合的固體藥物制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080026115.8
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN102458368A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發(fā)明（設計）人: K·科爾特;D·久里奇;S·費舍爾
• 申請（專利權）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/10;A61K47/34;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 劉金輝;林柏楠

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及聚醚共聚物和微水溶性活性物質與能影響配制劑穩(wěn)定性和/或生物活性物質釋放的其它聚合物組合的固體藥物制劑，所述聚醚共聚物通過乙酸乙烯酯和N-乙烯基內酰胺在聚醚的存在下聚合而得到。此外，本發(fā)明涉及用于制備這些制劑的方法及其用途。

相應的聚醚共聚物用作微水溶性生物活性物質的增溶劑。

在均質制劑，特別是生物活性物質的制備中，疏水性，即微水溶性物質的增溶在實踐中變得非常重要。

增溶應當理解意指通過表面活性化合物，增溶劑賦予微溶或不溶于某些溶劑，特別是水中的物質以溶解性。這類增溶劑能將弱水溶或水不溶性物質轉化成透明，至多乳白色的水溶液而不使這些物質的化學結構經受因此的改變(參見Chemie?Lexikon，第9版，第5卷，第4203頁，Thieme?Verlag，Stuttgart，1992)。

在所制備的增溶物中，弱水溶或水不溶性物質作為膠狀溶液存在于形成于水溶液中的表面活性化合物的分子聯(lián)系如疏水性域或膠束中。所得溶液為顯示出光學透明至乳白色的穩(wěn)定或亞穩(wěn)定單相體系。

在藥物制劑的情況下，藥物的生物藥效率和因此功效可通過使用增溶劑而提高。

關于增溶劑的另一理想要求是用微溶性物質形成所謂“固溶體”的能力。術語“固溶體”指物質以膠狀形式分散或理想地以分子形式分散在固體基體如聚合物基體中的一種狀態(tài)。這類固溶體，例如當用于微溶性活性物質的固體藥物給藥形式中時導致改善的活性物質釋放。關于所述固溶體的重要要求是它們甚至在相對長時間儲存時為穩(wěn)定的，即活性物質不結晶。此外，固溶體的能力，換言之形成具有盡可能高的活性物質含量的穩(wěn)定固溶體的能力也是重要的。

在固溶體的形成中，除增溶劑形成固溶體的基本能力外，增溶劑的吸濕性也起到重要作用。由周圍空氣中吸收太多水的增溶劑導致固溶體的潮解和不理想的活性物質結晶。過高的吸濕性還可導致加工以得到給藥形式期間的問題。

許多已知的聚合增溶劑的缺點是它們不形成穩(wěn)定的固溶體，特別是當活性物質以高于飽和濃度存在于聚合物中時。因此，動態(tài)地控制該體系且活性物質在儲存過程中結晶。這代表主要問題。

另外，已知的增溶劑和配制劑仍留有改進的空間，這涉及含水體系，特別生物體系中的增溶。口服生物藥效率通常未能提高至理想的程度以無副作用地實現均衡的再現作用。

關于加工性，一些已知的增溶劑也由于它們傾向于變粘而具有缺點，因為它們不是充分可流動的粉末。

在微水溶性活性物質的藥物制劑的情況下，另一問題是釋放的控制。通常，在這類形式下控制釋放的不是賦形劑，而是活性物質的晶體性能。這意指活性物質粒度的變化、晶體改性的差別和粒子形狀的差別對溶解具有相當的影響。由于這些參數難以精確地建立，產生不同的釋放率。在水溶性活性物質的情況下，不存在該問題，因為活性物質的溶解過程比通過延緩聚合物控制的擴散過程相當地更快。

關于釋放，速釋(快速釋放)型、腸溶釋放(耐胃酸)型和緩釋(延時、緩釋)型之間應存在區(qū)別。在1小時以后釋放至少75％的劑型成為速釋型。在腸溶釋放型的情況下，在胃液中進行輕微釋放(通常＜10％)，但在腸液中快速釋放。緩釋型在胃液和腸液中均具有緩慢的釋放。當在3小時以后釋放慢于75％時使用術語緩釋型。

微水溶性聚合物應當理解意指在整個pH范圍，或至少在某一pH范圍內微溶的聚合物。這些包括所謂的緩釋聚合物(在pH1-14下通常不溶)、酸性耐胃酸聚合物(在酸性pH范圍內微溶)和堿性逆轉腸溶聚合物(在中性至堿性pH范圍內微溶)。進一步參見下文關于溶解度的定義。

EP-A?876?819描述了至少60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和具有長鏈烷基的酰胺或酯的共聚物的用途。

EP-A?948?957描述了單烯屬不飽和羧酸如丙烯酸，和疏水改性共聚單體如具有C₈-C₃₀烷基的不飽和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺的共聚物的用途。

DE-A?199?350?63公開了基于乙烯基內酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯接枝聚合物及其作為氣體水合物抑制劑的用途。

EP-A?953?347公開了含聚氧化烯接枝聚合物作為增溶劑的用途。此處所述且包含乙酸乙烯酯和聚氧化烯的接枝聚合物通常不是粉末，而是粘性粘液，這是使用中的缺點。

WO?2007/051743公開了N-乙烯基內酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在藥物、化妝品、食品、農業(yè)技術和其它技術應用中作為增溶劑的用途。其中非常一般地規(guī)定相應的接枝聚合物還可以與活性物質一起以熔體加工。