[發明專利]HEDGEHOG途徑拮抗劑及其治療應用

無效

• 申請號: 201080025653.5
• 申請日: 2010-06-09
• 公開（公告）號: CN102803246A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: J·R·托馬斯;G·佩里科特·莫爾;C·卡拉梅里;G·米內托;M·貝利尼
• 申請（專利權）人: 錫耶納生物技術股份公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D403/12;C07D471/04;A61K31/4184;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

發明領域

本發明涉及有機化合物、其藥物組合物及其用于哺乳動物的治療和/或預防的用途，尤其涉及可調節Hedgehog信號途徑的雜環化合物。

發明背景

45kDa人Shh前體蛋白的自體溶解產生負責正常的Hedgehog信號傳導的20kDa?N-末端片段和涉及自體加工活性的25kDa?C-末端片段，其中N-末端片段與膽固醇結合(Lee等人Science?266?1528-1537(1994)和Bumcrot等人Mol.Cell?Biol.15?2294-2303(1995))。

正常功能的Hedgehog(Hh)信號傳導通過指引細胞分化和增殖規定胚胎的模式，這一點首次在黑腹果蠅(Drosophilia?melanogaster)中進行了報道(Nusslein-Vollhard等人Roux.Arch.Dev.Biol.193：267-282(1984))。對于分泌的Hh多肽的細胞響應通過兩種完整的膜蛋白Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)介導。Hh與十二跨膜蛋白Ptc結合并由此逆轉Ptc-介導的七跨膜蛋白Smo抑制。這種Smo活化然后觸發一系列胞內事件，最終導致轉錄因子Cubitus?interruptus(Ci)的穩定和Ci-依賴性基因的表達。這些事件在哺乳動物發育和腫瘤發生過程中通過多種蛋白同源物重現，包括三種不同的Hh家族成員[Sonic(Shh)、Indian(Ihh)和Desert(Dhh)]、兩種Ptc蛋白(Ptch1和Ptch2)和三種Ci-樣轉錄因子(Gli1、Gli2和Gli3)。然而，存在Smo的單一脊椎動物同源物，通過在果蠅屬(Drosophila)、小鼠和斑馬魚中的遺傳分析發現它牽涉于所有形式的Hh信號傳導(Chen等人PNAS?99(22)：14071-14076(2002))。

Smo啟動信號級聯，導致Gli轉錄因子活化及其隨后的核易位，從而產生對靶基因轉錄的控制。通過負反饋環，Gli影響著抑制Hh途徑的Ptc和Hip1(Hedgehog-相互作用蛋白1(Hip1))的轉錄。對Hh途徑活化的失控與不斷增加的癌癥范圍有關，包括影響腦部的癌癥，例如髓母細胞瘤(Romer和Curran，Cancer?Res?65(12)4975-4978(2005))和膠質母細胞瘤(Bar等人，Stem?Cells，25(10)：2524-33(2007))；前列腺癌(Sanchez等人，PNAS?101(34)12561-12566(2004))；胰腺癌(Thayer等人，Nature423?851-856(2003))；非小細胞肺癌(Yuan等人，Oncogene?26?1046-1055(2007)；小細胞肺癌(Watkins等人，Nature?422?313-317(2003))；乳腺癌(Kubo等人，Cancer?Res，64?6071-6074(2004))；各種消化道腫瘤(Berman等人，Nature?425?846-851(2003))和(Lees?等人，Gastroenterology?129(5)1696-1710(2006))；基底細胞癌(Williams等人，PNAS?100(8)4616-4621(2003))；惡性黑素瘤(Pons和Quintanilla，Clin?Trans?Oncol.8(7)466-474(2006))；鱗狀細胞癌(Xuan等人，Mod?Pathol.19(8)1139-47(2006))；B-細胞惡性腫瘤例如多發性骨髓瘤和淋巴瘤(Dierks等人，Nat.Med.13(8)944-951(2007)；Peacock等人，PNAS104(10)4048-4053(2007))；間質癌例如軟骨肉瘤(Tiet等人，Am.J.Pathol.168(1)321-330(2006))、腎的透明細胞肉瘤(Cutclifie等人，Clin?Cancer?Res.11(22)：7986-94(2005))和橫紋肌肉瘤(Tostar等人，J.Pathol.208(1)17-25(2006))；慢性髓樣白血病(Sengupta等人，Leukemia?21(5)949-955(2007))；子宮內膜癌(Feng等人，Clin.Cancer?Res.13(5)1389-1398(2007)；肝細胞癌(Huang等人，Carcinogenesis?27(7)133401340(2006))；卵巢腫瘤(Chen等人，Cancer?Sci.98(1)68-76(2007))。