[發明專利]1型11-β-羥基固醇脫氫酶的抑制劑化合物

有效

• 申請號: 201080024712.7
• 申請日: 2010-06-04
• 公開（公告）號: CN102834385A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: J·L·卡特納魯茨;卡梅·塞拉科馬斯;奧斯卡·雷普伊格羅斯;艾伯特·安托林埃爾南德斯
• 申請（專利權）人: 薩爾瓦特實驗室股份有限公司
• 主分類號: C07D295/104
• 分類號: C07D295/104;A61K31/4709;A61K31/472
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明涉及全氫喹啉和全氫異喹啉衍生物，以及使用該化合物治療某些疾病的方法。?

技術背景

糖皮質激素(人體中的皮質醇，大鼠和小鼠中的皮質酮)是一種重要的腎上腺皮質類固醇組，其調節很多代謝過程和體內過程，并形成應激反應的關鍵因素。糖皮質激素通過細胞內糖皮質激素受體起作用，在某些組織中，通過鹽皮質激素受體起作用，兩者都是核轉錄因子。糖皮質激素在靶組織上的作用不僅取決于循環類固醇濃度和受體的細胞表達，還取決于細胞內酶，所述酶精確地決定了糖皮質激素到哪一點糖皮質激素具有活性通道到達受體。11-β-羥基固醇脫氫酶(11-β-HSD)催化在主要活性11-羥基-糖皮質激素(人體中的皮質醇)和它的非活性11-酮基代謝物(人體中的腎上腺皮質激素)之間的互相轉化。?

1型11-β-羥基固醇脫氫酶(11-β-HSD?1)酶將非活性糖皮質激素再轉化為活性糖皮質激素，因此在調節細胞激動劑濃度，在活化靶組織中的皮質類固醇受體扮演一個重要的角色。已經公開在小鼠脂肪細胞中11-β-HSD1的過表達導致內臟的肥胖和導致類似于代謝綜合癥的表型。共同地，這些數據明顯地確定11-β-HSD1在誘導肥胖和葡萄糖體內平衡與脂質參數的不平衡的重要角色。因此，該酶的選擇性抑制作用能減少2型糖尿病患者的血液葡萄糖的水平，使升高的脂質參數正常化和/或降低肥胖患者的體重。?

最初的藥理學指出人體中11-β-HSD1的抑制作用可以通過使用甘珀酸?實現有益效果，甘珀酸是一種抗潰瘍藥物，其抑制11-β-HSD1和相似的11-β-HSD2的酶。用甘珀酸治療增加胰島素的敏感性，其表明11-β-HSD1的抑制作用可以降低細胞中的皮質醇水平，因此使它的一些破壞效果最小化。?

用非特異性甘珀酸抑制劑的研究明顯的示出了開發11-β-HSD1特異性抑制劑的重要性。11-β-HSD2酶的抑制作用耐受性低并增加血壓。相反，11-β-HSD1的抑制作用可以很好的耐受，因為已經觀察到11-β-HSD1敲除小鼠是健康的并且抵抗由肥胖或應激引起的高血糖癥(參見Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA?1997，vol.94，pp.14924-14929)。其它研究表明11-β-HSD1抑制劑同樣能夠有利于降低高血壓(參見Masuzaki等，J.Clin.Invest.2003，vol.112，pp.83-90)，有利于降低眼內壓(參見Rauz等，Q?J?Med?2003，vol.96，pp.481-490)，有利于改善認知能力(參見Sandeep等，Proc?Natl?Acad?Sci.USA?2004，vol.101，pp.6734-6739)或用于改善與阿爾茨海默爾病相關的缺陷。總的來說，11-β-HSD1的抑制作用可以是用于治療青光眼綜合癥、糖尿病、肥胖和其它疾病的安全和有效的策略。?

當糖皮質激素是外源性給藥時，其通過增加眼內壓和在某些情況如柯興綜合征中增加產量從而增加青光眼的風險。糖皮質激素誘導的眼內壓的增加由對于水性流出物的增加的抵抗性引起，而該增加的抵抗性由糖皮質激素的變化引起。?

11-β-HSD1在角膜上皮基底細胞和非著色的上皮細胞中表達。在梳狀韌帶中檢測到糖皮質激素受體的mRNA，而糖皮質激素受體、鹽皮質激素受體的mRNA和11-β-HSD1出現在非著色上皮細胞上。對患者施用甘珀酸導致眼內亞顯著降低(參見Rauz等Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.2001，vol.42，pp.2037-2042)，其暗示了在青光眼治療中HSD1抑制劑的角色。?

已經公開人體和嚙齒類動物眼中11-β-HSD同工酶的表達(參見Stokes?等，Invest?Ophthalmol?Vis?Sci.2000，vol.41，pp.1629-1638)，特別地在睫狀上皮細胞中11-β-HSD1，其暗示了在產生眼房水和調節眼內壓中的角色的可能性。在眼房水中，皮質醇的濃度比皮質酮的濃度高大約14倍。這暗示了更大程度的卓越的11-β-還原酶HSD1活性。在青光眼患者的雙盲對照研究中，觀察到用甘珀酸治療顯著降低了眼內壓，因此11-β-HSD1抑制劑可以表現為對于治療青光眼的合適的治療策略。?