[發明專利]艾波度坦(MEN15596)和相關中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201080021722.5
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN102428081A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: F·伯納科爾斯;V·費迪;D·詹諾蒂
• 申請（專利權）人: 梅爾西藥品生物化學研究公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61K38/05;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及合成艾波度坦(ibodutant，MEN15596)的新方法，艾波度坦是一種具有速激肽NK2受體拮抗劑活性的產品。

所述的方法基于兩個前體(3)和(4)的高效率合成，采用適合工業規模生產的方法和試劑來進行。

具體地講，所述方法涉及4-氨基甲基哌啶的使用，將其通過酰化僅在伯胺上或通過暫時?；S后在還原胺化條件下烷基化僅在仲胺上高選擇性地官能化。這些策略使得能夠減少步驟總數，同時獲得比已經報道的那些質量優良的中間體。此外，文中報道的方法以遠遠更高的產率產生關鍵中間體，因此得到整體來講遠比以前報道的那些更加經濟的合成方法。

本發明還包括通過在Pd-催化的催化氫化條件下將相應的3-氯-衍生物加氫脫鹵化來合成(1)的另外的方法。

現有技術狀況

6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-環戊基]-酰胺被稱為“艾波度坦”(MEN?15596)，它是具有有效的速激肽NK₂受體拮抗劑活性的化合物，因此可用于制備用來治療與速激肽類尤其是神經激肽A有關的病癥的藥物組合物。

所述的化合物和它的一些中間體在專利WO03037916中公開。具體地講，實施例139公開了根據所述專利的實施例117中給出的描述(流程1)的產物的合成。

所述文獻通過本領域技術人員已知的方法得到最終產物：首先連續地將Boc-環亮氨酸連接到中間體(4)上，然后通過常用方法將Boc脫保護，最后將如此得到的中間體(15)用中間體(1)的酰氯?；Ｔ谒龅膶＠校虚g體2-(R)-氨基-3-苯基-N-[1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-丙酰胺(4)通過下面方法獲得。將4-四氫吡喃甲酸甲酯(5)在堿性條件下水解得到(6)，然后轉化成相應的酰氯(7)，并且與4-乙氧甲?；?哌啶(8)反應。

流程1

然后用氨處理加合物(9)得到相應的伯酰胺(10)。所述的二酰胺中間體顯示出對于水的顯著親和力，因此用有機溶劑萃取來分離是困難的(參見WO03037916，第30段，p.45，其中報道用氯仿萃取25次，和J.Med.Chem.2007，50，4793-4807，p.4806(化合物45的合成)，其中報道用DCM(二氯甲烷)萃取18次以獲得70％產率)。它的兩個酰胺官能團(伯和叔)通過用硼烷(不適合工業使用的試劑)在THF(四氫呋喃)中處理同時被還原得到相應的二胺。將如此得到的二胺(11)與Boc-D-Phe-OSu反應，然后將加合物(12)用標準方法脫保護得到(4)。因此，用該方法得到關鍵中間體(4)需要不少于7步。

同一專利還以一般形式，并且尤其是對于除艾波度坦外的化合物，描述了涉及使用與本發明的中間體(3)(附圖)類似的唑酮結構的方法(WO03037916，pp.14-15)。

正在談論的產物的更多的合成報道在J.Med.Chem，2007，50，4793-4807(流程1)中，其作為與上述專利中所描述的合成的實質性區別指出，胺部分(11)是通過4-四氫吡喃甲酸的酰氯(7)直接與4-哌啶甲酰胺(13)在三乙胺存在下在DCM/DMF混合溶劑中反應，然后用LiAlH4在THF中還原二酰胺(10)來獲得的。雖然所述的修改將獲得(4)所需的步驟從7步減少到6步，但是仍舊涉及過多的合成步驟，其中一些步驟在溶劑例如DMF中進行，其涉及在大規模生產中不可接受的毒性和處理問題，并且存在特別危險的試劑例如LiAlH₄。正如技術人員知道的，用LiAlH₄的還原處理還引起不能被排除的作為副反應的、在叔酰胺的部分還原水平上的脫烷基產物的形成，其由于4-氨基甲基哌啶的存在而污染中間體(11)。