[發明專利]艾波度坦(MEN15596)和相關中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201080021722.5
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN102428081A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: F·伯納科爾斯;V·費迪;D·詹諾蒂
• 申請（專利權）人: 梅爾西藥品生物化學研究公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61K38/05;A61P25/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.制備化合物艾波度坦的方法，

該方法包括：

a)通過下列步驟制備中間體(12)：

a’)用三氟乙酸乙酯保護4-氨基甲基-哌啶(2)的伯胺，

隨后用4-甲酰基-四氫吡喃和硼烷還原胺化保護的4-氨基甲基-哌啶，然后在堿性介質中脫保護，得到中間體二胺(11)，

b’)使二胺(11)與Boc-D-Phe反應，得到中間體(12)；

或者通過下列步驟制備中間體(12)

a”)使4-氨基甲基-哌啶(2)

和Boc-D-Phe(OSu)反應，得到中間體(17)，

b”)用4-甲酰基-四氫吡喃和硼烷還原胺化(17)，得到中間體(12)，

b)將中間體(12)脫保護，得到(4)

c)使(4)與化合物(3)反應

從而獲得終產物。

2.根據權利要求1的方法，其中步驟c)中的化合物(3)和(4)之間的反應在作為溶劑的AcOEt中進行10至30小時。

3.根據權利要求1的方法，其中在步驟a’)和b”)的還原胺化中使用硼烷Na(AcO)₃BH。

4.根據權利要求1的方法，其進一步包括在乙醇中結晶艾波度坦。

5.根據權利要求1的方法，其進一步包括制備化合物(3)的下列步驟：

a)將式(1)的6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸活化為相應的酰氯；

b)使(1)和1-胺-α，α-環戊烷甲酸反應，得到中間體(16)

c)使(16)環化為相應的式(3)的唑酮。

6.根據權利要求5的方法，其進一步包括通過3-氯-6-甲基-2-苯并[b]-噻吩甲酸(18)的Pd/C催化的加氫脫鹵化來制備6-甲基-2-苯并[b]噻吩甲酸(1)

7.根據權利要求1和5的方法，其中式(3)的唑酮從(16)獲得，并且沒有分離和純化立即與中間體(4)反應，得到終產物艾波度坦。