[發明專利]咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作為藥物的用途有效

申請號：	201080021640.0	申請日：	2010-04-16
公開（公告）號：	CN102428079A	公開（公告）日：	2012-04-25
發明（設計）人：	D·比戈;S·歐文;C·蘭庫;G·普雷沃	申請（專利權）人：	益普生制藥股份有限公司
主分類號：	C07D403/06	分類號：	C07D403/06;C07D403/12;A61K31/4166;A61P35/00
代理公司：	北京市中咨律師事務所 11247	代理人：	陳潤杰;黃革生
地址：	法國布洛***	國省代碼：	法國;FR
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摘要：
搜索關鍵詞：	咪唑衍生物及其作為藥物用途
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【說明書】：

發明領域

本申請的主題是新型咪唑烷-2，4-二酮衍生物。這些產物具有抗增殖活性。它們特別用于治療與異常細胞增殖例如癌癥有關的病理學狀態和疾病。本發明還涉及含有所述產物的藥物組合物以及它們用于制備藥物的用途。

技術現狀

當前，盡管在藥物市場上有許多分子，但是癌癥仍構成主要死亡原因之一。

因此，有必要鑒定更多的有效的新分子，它們尤其通過對腫瘤細胞集落具有良好的抑制活性而提供更好的抗腫瘤反應。

此類分子因而特別用于治療與異常細胞增殖有關的病理學狀態。因此，它們可用于治療腫瘤或癌癥，例如食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳房、子宮頸、子宮體內膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎臟、肝臟、胰臟、骨、結締組織、皮膚如黑素瘤、眼、腦和中樞神經系統的腫瘤或癌癥，以及甲狀腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和其它癌癥。

特別令人感興趣的是，發現激素依賴性癌癥、表達雄激素受體的腫瘤、乳房和前列腺的癌癥的療法。

抗雄激素類在前列腺癌中的使用是基于它們進入與雄激素受體的天然激動劑競爭的特性。然而，這些抗雄激素類的效力看來隨著時間而受到限制，最終，治療是失敗的患者。已經形成關于該失敗的數種假設，顯示激動劑活性替代這些分子的拮抗劑活性(Veldscholte?J，Berrevoets?CA，Brinkmann?AO，Grootegoed?JA，Mulder?E.Biochemistry?1992年3月3日；31(8)：2393-9)。例如，尼魯米特能夠刺激人前列癌細胞在培養物中的生長。除這些實驗適應癥之外，臨床數據也支持抗雄激素類的該有害作用(Akimoto?S.；Antiandrogen?withdrawal?syndrome?Nippon?Rinsho.1998年8月；56(8)：2135-9.Paul?R，Breul?J.Antiandrogen?withdrawal?syndrome?associated?with?prostate?cancer?therapies：incidence?and?clinical?significance?Drug?Saf.2000年11月；23(5)：381-90)。

在這種情況下，申請人已鑒定出對前列腺腫瘤顯示抗增殖活性的化合物，令人驚訝的是，該化合物在尼魯米特表現為激動劑的濃度下未顯示出激動劑活性。新化合物在增殖方面的性能相比于尼魯米特的差異由它們誘導蛋白質形式的雄激素受體消失的能力得到支持。尼魯米特對此類受體水平沒有任何影響。

此類新分子的性質必須允許更好地控制前列腺癌，避免目前抗雄激素類的失敗。

而且，本發明的化合物也可用于治療與雄激素受體的存在有關的病理學，例如良性前列腺增生癥、前列腺肥大(prostamegaly)、痤瘡、雄激素性脫發、多毛癥等。

發明概述

因此，本發明的主題為通式(I)的化合物或其可藥用鹽，

其中：

R¹表示氰基、硝基、氨基、-NHCOOR⁴或-NHCOR⁴基團；

R²表示鹵代、烷基、鹵代烷基或烷氧基基團；

R³表示烷基基團或氫原子；或兩個R³基團與它們所連接的碳原子一起形成含有3-4個成員的環烷基；

X表示

●具有3至7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，該鏈可以包含一個或多個選自-O-、-N(R⁵)-、-S-、-SO-或-SO₂-的另外的相同或不同的成員；或

●或基團，