[發明專利]肝癌預后標記物

無效

• 申請號: 201080021390.0
• 申請日: 2010-04-16
• 公開（公告）號: CN102428184A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 樸真永;洪錫珠;金種旻
• 申請（專利權）人: CBS生物科學有限公司;沈瑛澤
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12Q1/68
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

技術領域

本發明涉及肝癌預后標記物(marker?for?prognosis?of?liver?cancer)；涉及用于評估肝癌預后的組合物，該組合物包含能夠檢測所述肝癌預后標記物的表達水平的變化的物質；涉及用于評估肝癌預后的試劑盒，該試劑盒包含所述用于評估肝癌預后的組合物；涉及使用所述肝癌預后標記物進行肝癌預后評估的方法；以及涉及使用所述肝癌預后標記物來篩選肝癌的治療劑的方法。

背景技術

癌癥與惡性腫瘤有相同的意義。它是指這樣一種疾病，由于各種原因，調節細胞增殖的功能受到損害，因此異常的細胞不受控制并過度增殖從而穿透至周圍的組織和器官，形成塊狀物并破壞正常的組織。由于癌癥的快速生長、滲透性的(穿透性的或擴散的)生長、擴散(從其發生區域移動很遠)等原因，源于人體內各種組織的癌癥會給人的生命帶來危險。

在癌癥當中，已知肝癌是世界上最致命的癌癥之一。尤其是，據報導稱，在亞洲和次撒哈拉的非洲區，每年至少約有50萬人死于肝癌。肝癌主要分為起源于肝細胞自身的肝細胞癌和癌癥由其他組織擴散至肝臟的轉移性肝癌。大約至少90％的肝癌為肝細胞癌，通常理解術語肝癌是指肝細胞癌。

據報導大多數肝癌的起因是受到乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的急性或慢性感染。然而，有關肝癌發生和發展的細胞內的分子機制還沒有被闡明。根據傳統研究，據報導稱在諸如各種生長因子基因等原癌基因由于各種原因突變成癌基因而過度表達或過度激活的情況下，或者在諸如Rb蛋白或p53蛋白之類的腫瘤抑制基因由于各種原因突變而低表達或喪失功能的情況下，可以引起包括肝癌在內的多種癌癥的發生和發展。尤其是，關于肝癌，已經證實例如經修飾的p53、β-連環蛋白(beta-catenin)、AXINI、p21(WAF1/CIP1)和p27Kip等基因為與其相關。但是，近來認識到，包括肝癌在內的大多數癌癥的發生和發展并不由于單獨的特定基因，而是由于與細胞周期、信號傳遞等有關的多種基因的復雜相互作用。因而，有必要從只集中在個別的基因或蛋白的表達或功能中脫離出來，而進行對各種基因或蛋白的整體研究。

肝癌的預后是指預見患有肝癌的患者的各種情況，例如從肝癌中全面康復的可能性，經治療后復發的可能性，肝癌診斷后患者生存的可能性等等。這可以根據疾病的嚴重性、診斷時間、治療進展等各種情況而變化。只有根據其預后適當地應用各種治療方法時，肝癌才能夠得到有效的治療。例如，對于被評估為有良好的預后的患者，有必要避免可能對患者引起嚴重副作用的危險的治療方法，例如激進的化療或手術、放療等，而選擇那些相對溫和、保守和安全的治療方法。另一方面，對于被評估為有較差的預后的患者，應當積極地進行化療或手術，例如放療等治療方法以力圖增加生存期或生存率。

根據迄今為止進行的研究，已經發展的肝癌的預后非常糟糕，顯示了自診斷起6個月內死亡的高致死率，剩余僅四個月的平均壽命長度。但是，大小小于3厘米的肝癌有良好的預后，且已知無需任何特別治療，一年的生存率為90％，且手術后5年的生存率為約40～50％。然而，根據現有技術很難精確地評估肝癌患者的預后。為了精確評估預后，需要一種把患者劃分為各風險組群的分析方法。然而，迄今為止，僅僅依靠在診斷和初次手術治療時的臨床病理肝癌階段來確定預后，而沒有一種用于精確評估肝癌的方法。但是，不幸的是，僅僅通過肝癌階段無法精確確定每一位肝癌患者的預后。

CBS蛋白(胱硫醚β-合酶)是一種將同型半胱氨酸轉變成胱硫醚的酶，已知其在轉硫(transsulfuration)通路中起作用，并在體內蛋氨酸代謝中發揮重要作用[J?Biol?Chem.1994?May?20；269(20)：14835-40]。

NNMT蛋白(煙酰胺N甲基轉移酶)是一種進行煙酰胺和吡啶的N-甲基化的酶，已知其與各種藥物和異生物的代謝有關[Genomics.1998?Sep?15；52(3)：312-24]。

TKT蛋白(轉酮醇酶)是一種在非氧化的磷酸戊糖途徑中發揮核心作用的酶，作為該族的成員，已知有TKTL1(轉酮醇樣酶1)、TKTL2(轉酮醇樣酶2)[J?Biol?Chem.1993?Jan?15；268(2)：1397-404]。

AIFM1蛋白(線粒體相關的凋亡誘導因子1)是也稱為AIF的黃素蛋白。已知若發生細胞凋亡，則該蛋白移動至細胞核，引起染色體的聚集和斷裂，并誘導來自線粒體的細胞色素c和半胱天冬酶9的分泌[Nature.1999?Feb?4；397(6718)：441-6]。