[發明專利]CDK抑制劑的鹽類

有效

• 申請號: 201080018865.0
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102428086A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: M·贊姆皮里;A·艾羅爾迪;M·G·弗納雷托;M·G·布拉斯卡
• 申請（專利權）人: 內爾維阿諾醫學科學有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/33;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本發明涉及新的結晶、cdk抑制劑的水溶性鹽類、其制備方法、該新的鹽形式的水合物與多晶型物、其在治療中的應用及包含它們的藥物組合物。

眾所周知，細胞周期的進程受到一系列檢查點的控制，這些檢查點也被稱為限制點，其受到稱為細胞周期蛋白-依賴性激酶(cdk)的酶家族的調節。繼而，cdk本身在許多水平上受到調節，例如與細胞周期蛋白結合。

不同的細胞周期蛋白/cdk復合物的協調活化及失活是細胞周期正常進程所必需的。關鍵的G1-S及G2-M轉變都受到不同的細胞周期蛋白/cdk活性活化的控制。在G1中，細胞周期蛋白D/cdk4及細胞周期蛋白E/cdk2均被認為介導S-期的開始。S-期的進程需要細胞周期蛋白A/cdk2的活性，而有絲分裂的開始需要細胞周期蛋白A/cdc2(cdk1)及細胞周期蛋白B/cdc2的活化。關于細胞周期蛋白及細胞周期蛋白-依賴性激酶的一般參考文獻可以參見例如：Kevin?R.Webster等，Exp.Opin.Inves?t.Drugs，1998，Vol.7(6)，865-887。

腫瘤細胞中檢查點控制是有缺陷的，其可以部分歸因于cdk活性的失調。例如，在腫瘤細胞中已經觀察到細胞周期蛋白E及cdk的表達改變，并且小鼠中cdk抑制劑p27KIP基因的缺失已經顯示會導致較高的癌癥發生率。

有不斷增加的證據支持如下觀點，即cdk是細胞周期進程中的限速酶，因此代表了治療性干預的靶分子。特別是cdk/細胞周期蛋白激酶活性的直接抑制應當有助于限制腫瘤細胞的失調增生。

已經證實一些吡唑并喹唑啉類化合物是細胞周期蛋白依賴性激酶酶(尤其是cdk2)的強效抑制劑。這些化合物中的一種化合物目前正被開發作為一種抗癌劑。cdk抑制劑被認為可阻斷來自細胞周期的G2/M相的細胞的傳代。

在第一個方面，本發明的一個目的是提供一種具有下式的化合物125的鹽：

在本說明書中，除非另外指明，否則化合物125是8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氫-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-羧酸甲基酰胺。其可如2004年12月2日公開的國際專利申請WO2004104007中記載的制備，且具有蛋白質激酶抑制活性，并因此在治療中用作抗腫瘤劑。特別是上述國際專利申請中的實施例58記載了化合物125的優選的制備。

2007年8月16日公開的國際專利申請WO2007090794記載并要求保護該化合物與其他抗腫瘤劑的特定增效組合物。

化合物125是一種難溶于水的化合物，其在水中的溶解度低于0.1mg/ml?；衔?25在5％葡萄糖溶液中的溶解度低于0.1mg/ml，在10％聚山梨酯80水溶液中約為0.8mg/ml，在50％聚乙二醇400水溶液中約為8mg/ml，并且當原位配制為HCl鹽時約為10mg/ml或更高。

此外，游離堿會輕度的吸濕，由于其在25℃下90％相對濕度(RH)時呈現約2％的最大吸水量。

將最先得到的游離堿轉變為三鹽酸鹽，以提高該化合物的溶解性，同時可以使藥物配制為水溶液(在5％葡萄糖溶液中的溶解度約為10mg/ml)，以供早期藥理及毒理評估使用(如上述國際專利申請中的實施例59所記載)。

通過解決早期調配方法的問題，所得到的三鹽酸鹽是無定形的吸濕固體，因此不適于開發為口服制劑。

濕氣吸收對藥粉來說是一種嚴重的顧慮。例如濕氣對藥物、賦形劑和制劑的物理、化學和制造性質都具有顯著的影響。其也是決定包裝、儲存、處理及保存期限的一項關鍵因素，因而成功的開發需要對吸濕性質有一個徹底的了解。

舉例來說，當相對濕度超過一個臨界水平且固體中的含水量快速增加時，可觀察到自無水至水合物形式的轉變。這不僅會影響藥物本身的物理及藥學性質，并且也會影響其生物藥劑學方面。此外，已經熟知，水合物形式通常相對于相應的無水形式的溶解性更差，其對活性化合物本身的溶解速率性質及其通過胃腸道的吸收特性也具有潛在的不利影響。以相同的方式，在存在濕度時可觀察到自結晶至無定形形式的轉變，在物理穩定性方面存在潛在缺點。例如無定形活性藥物若溶解的話，可自大氣吸收相對大量的水，直至其溶解為止，同時其化學穩定性也會受到影響，因為經熱力學活化的無定形結構更易化學降解及與其他化學物種發生化學相互作用。因而，制劑及活性成分兩者的性能及效力皆可顯著改變。

因此，在治療中需要一種具有較低吸濕性及良好且可再現的生物藥劑學性質的化合物125的水溶性鹽，所述鹽可實現較安全且有效的口服給藥。