[發(fā)明專利]經(jīng)皮吸收型制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080018573.7
• 申請日: 2010-04-30
• 公開（公告）號: CN102413821A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 天野智史;篠田知宏;加瀬奈津美
• 申請（專利權(quán)）人: 久光制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/138;A61K31/15;A61P9/12;A61K47/06;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/16;A61K47/18;A61K47/20;A61K47/32;A61K47/34
• 代理公司: 北京高文律師事務(wù)所 11359
• 代理人: 徐江華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通過皮膚連續(xù)地傳遞恒定量的藥物的經(jīng)皮吸收型制劑。

背景技術(shù)

為了給予藥物得到藥效，通常使用經(jīng)口給藥的方法，然而經(jīng)皮給藥法與經(jīng)口給藥法相比具有很多優(yōu)點。例如，在經(jīng)口給藥法中，由腸吸收的藥物在其優(yōu)選的位置表現(xiàn)出藥效之前首先在肝臟中受到代謝，其多半量被分解，與此相對地，在經(jīng)皮給藥法中，被吸收的藥物在體內(nèi)循環(huán)時最初不會通過肝臟，因此具有不會由于在肝臟中代謝而其藥效減少到嚴(yán)重的程度的優(yōu)點。此外，經(jīng)皮給藥法中，還具有藥物效果持續(xù)、具有恒定方式的藥物釋放特性的優(yōu)點。

此外，作為經(jīng)皮給藥法的優(yōu)點，利用緩釋化維持恒定的血藥濃度，由此期待減輕副作用。其中，可以長期(1天～7天)給藥的經(jīng)皮給藥制劑從患者的依從性方面考慮有優(yōu)選的趨勢。為了制成這種長期(1天～7天)給藥制劑，由于有必要通過給藥期間經(jīng)皮吸收有效量的藥物，因此必須使大量的藥物保持在制劑中。若考慮到實用上的制劑面積和制劑厚度，有必要以盡可能高濃度(至少10質(zhì)量％以上、優(yōu)選20質(zhì)量％以上、更優(yōu)選30質(zhì)量％以上)在制劑中含有藥物。然而，由于大多數(shù)堿性藥物對于橡膠類粘合劑、硅氧烷類粘合劑的溶解性低，難以確保粘合劑的物性的同時以10質(zhì)量％以上的高濃度在這些粘合劑中含有保持堿性藥物。另一方面，為了制備含有10質(zhì)量％以上的高濃度的堿性藥物的經(jīng)皮給藥制劑，使用極性高的丙烯酸粘合劑在對于藥物的溶解性方面有利，然而大多數(shù)堿性藥物的情況下，有可能與作為丙烯酸粘合劑的構(gòu)成單體的丙烯酸烷基酯、丙烯酸等反應(yīng)而導(dǎo)致藥物含量降低等問題。

比索洛爾為堿性藥物，是選擇性地阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的β₁受體、不具有內(nèi)源性交感神經(jīng)刺激作用的β阻斷藥，是原發(fā)性高血壓癥的治療藥。

比索洛爾在現(xiàn)在臨床場合僅以經(jīng)口劑的方式使用，由于高β₁選擇性，對支氣管的影響比較小。然而，經(jīng)口給予比索洛爾時，有可能產(chǎn)生心動過緩、眩暈、倦怠感等癥狀，從長期血藥濃度的穩(wěn)定化及效果的持續(xù)性觀點考慮，與經(jīng)口給藥相比，期待開發(fā)利用貼劑等的經(jīng)皮給藥制劑。

此外，氟伏沙明也為堿性藥物，是作用于突觸中的5-羥色胺的再吸收的選擇性5-羥色胺重攝取抑制藥，是抗抑郁藥。

氟伏沙明等SSRI(選擇性5-羥色胺重攝取抑制藥)對患者經(jīng)口給藥時，有可能存在惡心、腹瀉、消化道障礙等副作用，進而還產(chǎn)生停藥等依從性降低的不良問題。因此，近年對經(jīng)口給藥以外的給藥方法進行了研究。

鑒于這種現(xiàn)狀，提出了制成含有比索洛爾的經(jīng)皮吸收型制劑、特別是貼劑的技術(shù)(專利文獻1～4)。例如，在專利文獻4中公開了通過在支撐體和含有比索洛爾的藥物存積層上層壓皮膚粘接層，可以長時間、穩(wěn)定地經(jīng)皮給予藥物的經(jīng)皮吸收制劑。然而，由于藥物存積層使用丙烯酸粘合劑，如上所述在長期保存時藥物含量有可能降低。

此外，在專利文獻5中提出了含有選擇性5-羥色胺重攝取抑制成分作為藥理活性成分的貼劑。然而，該文獻中，由于使水溶性分子含有在貼劑中，未含有高濃度的堿性藥物，此外也未提供實現(xiàn)此目的的技術(shù)方案。

進一步地，在專利文獻6中公開了包含藥劑非透過性的襯里劑層(裹打ち剤層)、襯里劑層與藥劑釋放層之間的含有5-羥色胺受體拮抗藥的藥劑存積層、和包含可控制藥劑的釋放的壓敏性粘接劑層的藥劑釋放層的至少具有3個層的經(jīng)皮治療用裝置。然而，該文獻中，未含有高濃度的堿性藥物，此外也未提供實現(xiàn)此目的的技術(shù)方案。

專利文獻

專利文獻1：日本特開2007-99759號公報

專利文獻2：日本特開2003-313122號公報

專利文獻3：日本特開2008-247899號公報

專利文獻4：國際公開第2007/99966號小冊子

專利文獻5：日本特開2007-284378號公報

專利文獻6：國際公開第98/25592號小冊子

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明人至此得到了下述認識，即應(yīng)該制備比索洛爾、氟伏沙明等堿性藥物以高濃度含有在制劑中的同時可以長期穩(wěn)定地給藥，且制劑物性、藥物的經(jīng)時穩(wěn)定性(含量穩(wěn)定性)也優(yōu)異的經(jīng)皮吸收型制劑。即，本發(fā)明的課題在于，提供可以持續(xù)性地且以恒定的濃度從長期(1～7天)制劑釋放堿性藥物，進而盡管制劑中含有大量的藥物，藥物的經(jīng)時性的含量降低也少，其制備工序也容易的經(jīng)皮吸收型制劑。

本發(fā)明人為了解決上述課題而進行深入研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在經(jīng)皮吸收型制劑中形成在支撐體側(cè)具有含堿性藥物和水溶性高分子的粘合劑層的結(jié)構(gòu)，可以含有高濃度的堿性藥物，從而完成本發(fā)明。